Zeitoptimierte NMR Spektroskopie zur Untersuchung von komplexen biologischen Systemen

• Antragsteller: Dr. Manuel Etzkorn
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 228568119

Die beantragte Gruppe wird sich mit der Entwicklung neuartiger Methoden auf dem Gebiet der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie (NMR) befassen. Hierbei steht insbesondere die Anwendbarkeit der Methoden zur Untersuchung komplexer biologischer Systeme im Vordergrund. Die zu entwickelnden Methoden sollen zu einer Reduzierung kostspieliger NMR Messzeit und damit zu einer verbesserten Nutzung vorhandener NMR Ressourcen beitragen (zeitoptimierte NMR). Um dies zu erreichen werden wir u.a. die simultane Aufnahme mehrerer Experimente auf verschiedenen Kernresonanzfrequenzen verwenden. Die Untersuchung von Membranproteinfaltung und Funktion bietet für die Anwendungen der neuen Methoden optimale Bedingungen. Daher werden wir zum einen biologische Systeme auf diesem Gebiet für die Methodenentwicklung verwenden, zum anderen aber auch das Vorhandensein der Systeme sowie der neuen Methoden ausnutzen, um interessante Fragestellungen auf dem Gebiet der Strukturbiologie zu untersuchen.Mit Hilfe des Proteins Bacteriorhodopsin soll z.B. herausgefunden werden, wie ein nicht funktionales Protein sich selbst in eine Zellmembran einbaut, um danach eine wichtige Funktion zu übernehmen. Die erhaltenen Informationen könnten später eventuell dazu beitragen, dass eine bessere computergestützte Vorhersage von Membranproteinstrukturen ermöglicht wird.Des Weiteren werden wir Proteinfaltung und Funktion des Melanocortin-4 Rezeptors (MC4R) untersuchen. MC4R gehört zu der pharmakologisch wichtigen Klasse der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Obwohl man davon ausgeht, dass etwa die Hälfte aller modernen Medikamente direkt auf GPCRs wirken, gibt es bislang wenige detaillierte Kenntnisse über diese Systeme. Wir werden die vielversprechendsten Ansätze vereinen, um zum einen die Struktur und Dynamik des Ligandensystems und zum anderen die Auswirkungen der Ligandenbindung auf der Rezeptorenseite zu untersuchen. Die MC4R Liganden bestehen aus verschiedenen Hormonen (z.B. dem Adrenocorticotropen und dem Melanozyten-stimulierenden Hormon). Die MC4R Signalkette ist u.a. an der Regulierung des Körpergewichts, der Einstellung des Blutdrucks sowie der Entzündungshemmung beteiligt. Es ist zu erwarten, dass jedwede detaillierte Einsicht in dieses System, insbesondere im Hinblick auf die Dynamik des Rezeptors oder der Liganden, dabei helfen kann, bessere Medikamente für die MC4R Signalkette zu entwickeln sowie das generelle Verständnis der Funktionsweise von GPCRs zu verbessern. Die Anwendung der zeitoptimierten NMR Methoden für die Untersuchung der beiden biologischen Systeme trägt hierbei nicht nur dazu bei, dass weniger NMR Messzeit benötigt wird, sondern stellt auch einzigartige Möglichkeiten, wie z.B. die gleichzeitige Detektion verschiedener Faltungszustände oder dynamisch unterschiedlicher Proteinregionen, zur Verfügung. Daher werden starke Synergieeffekte zwischen den verschiedenen Gesichtspunkten der Gruppe erwartet.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen