Endotheline und zugrundeliegende Signalwege als Regulatoren des Fibroblastenwachstumsfaktors 23 (FGF23)

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Föller
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 229507638

Der Fibroblastenwachstumsfaktor 23 (FGF23) ist ein von Osteozyten gebildetetes Proteohormon, das in der Niere die Phosphatausscheidung fördert und die Bildung von Calcitriol, aktivem Vitamin D, hemmt sowie eine Linksherzhypertrophie auslöst. Die renale, aber nicht die kardialen Effekte erfordern membranständiges Klotho als Korezeptor von FGF23. Klotho- oder FGF23-Defizienz führen bei Mäusen nicht nur zu Hyperphosphatämie und stark erhöhten Calcitriolspiegeln mit massiven Verkalkungen, sondern auch zu einer rasanten Beschleunigung des Alterns mit frühzeitigem Auftreten verschiedener Alterserkrankungen, die typischerweise auch beim Menschen beobachtet werden, und einer sehr kurzen Lebenserwartung. Erhöhte FGF23-Spiegel im Plasma treten vor allem bei Nieren- und auch bei Herz-/Kreislauferkrankungen auf und korrelieren mit der Krankheitsaktivität und –mortalität. Bekannte Regulatoren der FGF23-Bildung umfassen Calcitriol, Parathormon, Entzündung, Nahrungsphosphat, der Eisenhaushalt sowie, wie wir im Vorgängerprojekt nachweisen konnten, die AMP-abhängige Kinase AMPK und auch der insulinabhängige PI3-Kinaseweg über den Transkriptionsfaktor FOXO1. Endothelin-1, ein von Endothelzellen gebildetes Peptidhormon mit vorwiegenden Wirkungen auf die Gefäße und den Blutdruck, aktiviert ebenfalls FOXO1. Zu den weiteren Regulatoren von FOXO1 zählen Glukokortikoide und die p38MAPK, eine bei Zellstress aktivierte Proteinkinase. Glukokortikoide beeinflussen die Endothelin-1-Synthese, während die p38MAPK die Glukokortikoidwirkungen reguliert. Ziel des Fortsetzungsprojektes ist es, (i) den Einfluss von Endothelinen und des Endothelin-B-Rezeptors (ETB) auf die Bildung von FGF23 und den Calcium-/Phosphathaushalt, (ii) die Bedeutung von Glukokortikoiden für die FGF23-Produktion, (iii) die Regulation der FGF23-Synthese durch die p38-mitogenaktivierte Kinase (p38MAPK) und deren Relevanz für den Calcium-/Phosphathaushalt und (iv) die genauen molekularen Mechanismen der Endothelin-/Glukokortikoid-/p38MAPK-Effekte auf die FGF23-Bildung zu ermitteln. Mit dem geplanten Projekt können wichtige neuartige Modulatoren der FGF23-Produktion identifiziert werden, für die potente pharmakologische Agonisten und Antagonisten existieren und bei Patienten angewandt werden. Insofern können die Untersuchungen neuartige therapeutische Möglichkeiten nicht nur bei Nieren- und Herzkreislauferkrankten, sondern auch bei der allgemeinen Bevölkerung eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen