Epigenetische, genomische und funktionelle Charakterisierung der MLL-AF9 rearrangierten akuten myeloischen Leukämie

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Kühn
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 229644315

Umlagerungen des mixed-lineage leukemia (MLL) Gens sind mit Entwicklung von akuten Leukämien assoziiert. Derzeit sind mehr als 100 verschiedene Umlagerungen von MLL und über 60 unterschiedliche Translokations-Partnergene bei humanen Leukämien beschrieben. Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) findet sich am häufigsten das MLL-AF9 Fusionsgen, das aus einer t(9;11)(p22;q23) resultiert und sowohl de novo als auch Therapie-assoziiert (t-AML) auftreten kann. Neuere Daten aus murinen MLL-AF9 positiven Leukämiemodellen deuten darauf hin, dass die H3K79 Methyltransferase DOT1L durch AF9 zu Promotoren von MLL-Zielgenen rekrutiert wird. Daraus resultiert eine Veränderung von Methylierungsprofilen und eine leukämogene, aberrante Expression von HOX-Genen. Weiterhin ist bekannt, dass sowohl die de novo als auch die t-AML mit t(9;11) eine signifikante biologische und klinische Heterogenität aufweisen. Kooperierende genetische Läsionen werden für diese Heterogenität ursächlich verantwortlich gemacht. Im beantragten Projekt sollen die genannten Hypothesen zu aberranten Promotormethylierungen und kooperierenden genetischen Läsionen überprüft und hinsichtlich ihrer funktionellen Konsequenz untersucht werden. Spezifische Ziele des beantragten Projekts sind: (1) Charakterisierung von genomweiten H3K79 Methylierungsprofilen und DOT1L/H3K79me2-abhängigen Veränderungen der Gen-Expression an humanen de novo und t-AML Patientenproben mit t(9;11). (2) Integrative Analyse von genomischen, transkriptomischen, epigenetischen und Sequenz-Hochdurchsatz-Screening-Daten von humanen MLL-AF9 rearrangierten AML Proben, um kooperierende Läsionen und Kandidatengene zu identifizieren. (3) Funktionelle Charakterisierung der unter Punkt 2 identifizierten Kandidatengene durch Xenotransplantations-Experimente und Verwendung eines murinen MLL-AF9 Leukämie-Models. Die Ergebnisse des beantragten Projektes sollen das Verständnis der Pathogenese von MLL-AF9 rearrangierten AML verbessern und somit zur Entwicklung neuer Therapieverfahren beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Scott A. Armstrong, Ph.D.