Die Signalisierung von Fibroblasten-Wachstumsfaktoren bei der Bildung und Transdifferenzierung von Lipofibroblasten in Lungenentwicklung und bei -Fibrose

• Antragsteller: Professor Dr. Saverio Bellusci
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 230426931

Mit diesem Projekt beabsichtigen wir die Überprüfung der Hypothese, dass der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 10 (Fibroblast Growth Factor FGF10) während der Lungenentwicklung die Differenzierung der Lipofibroblasten aus ihren Vorläuferzellen steuert und bei einer Lungenfibrose die Transdifferenzierung von Lipofibroblasten hin zu aktivierten Myofibroblasten verhindert. Dies soll anhand einer erst kürzlich entwickelten Mauslinie mit der Bezeichnung Fgf10Cre-ERT2 untersucht werden, bei der Cre-ERT2 durch regulative endogene Fgf10-Sequenzen gesteuert wird. Es soll dabei gezeigt werden, dass eine spezifische, im pseudoglandularen Stadium (E11.5-E16) Fgf10 exprimierende Zellpopulation im Mesenchym im spätfetalen-frühgeburtlichen Stadium (E18.5-P5) Vorläuferzellen der Lipofibroblasten enthält. Ebenfalls soll die mögliche Funktionsrolle einer FGF10/FRFR2b Signalschleife im Mesenchym bei der Steuerung der Differenzierung dieser frühen Mesenchym-Vorläufer hin zur Lipofibroblasten-Stammlinie bestimmt werden. Auch soll mittels der Fgf10Cre-ERT2 Linie anhand unterschiedlicher Modelle der Lungenfibrose bestimmt werden, ob diese Fgf10-positiven Vorläuferzellen die Bildung von aktivierten Myofibroblasten in der Lunge anregen und ob eine Überexpression von FGF10 die Bildung aktivierter Myofibroblasten hier verhindert. Schließlich sollen die erzielten Daten mittels translationaler Studien validiert werden. Hierzu soll humanes Material (IPF vs. lungengesunde Spender) der Biobank der Justus-Liebig-Universität Giessen zur Untersuchung der Expression von FGF-Liganden, ihren Rezeptoren und assziierten Downstream-Targets sowie ihrer Lipofibroblasten-Marker verwendet werden. Auch soll auf Primärkulturen interstitieller Fibroblasten von IPF- verglichen mit gesunden Spenderlungen zurückgegriffen werden und die Expression dieser Gene mittels qPCR untersucht sowie deren in-Vitro-Reaktion auf verschiedene Behandlungen mit Wachstumsfaktoren inclusive FGF10 beobachtet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Institution: Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung; W.G. Kerkhoff-Institut
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Andreas Günther; Professor Dr. Rory Edward Morty, Ph.D.; Professor Dr. Robert Voswinckel