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Untersuchung von DNA-Strahlenschädigung mittels DNA-Nanotechnologie

Antragsteller Professor Dr. Ilko Bald
Fachliche Zuordnung Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie
Physikalische Chemie von Festkörpern und Oberflächen, Materialcharakterisierung
Förderung Förderung von 2012 bis 2020
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 230710387
 
Erstellungsjahr 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Wenn hochenergetische Strahlung auf biologisches Gewebe trifft, werden zunächst Wassermoleküle ionisiert und es entsteht eine Kaskade an sekundären niederenergetischen Elektronen (mit typischen Energien kleiner als 20 eV). Die Forschung der letzten zwanzig Jahre hat gezeigt, dass diese Sekundärelektronen für einen Großteil des Strahlenschadens in biologischem Gewebe verantwortlich sind. Dabei spielt vor allem der Schaden der DNA – als Träger der Erbinformation – eine wichtige Rolle. Das Ziel dieses Projektes war es, im Detail zu verstehen, wie Elektronen-induzierte DNA-Strangbrüche von der Sequenz der DNA abhängen und ob Elektronen-induzierte DNA-Schädigung auch in wässriger Umgebung (wie sie in biologischen Zellen zu finden ist) ablaufen kann. Für diese zwei Fragestellungen wurden neue Methoden entwickelt und angewendet, die auf der Verwendung von DNA-Origami- Nanostrukturen und metallischen Nanopartikeln beruhen. Die zu untersuchenden DNA-Zielsequenzen wurden auf DNA-Origami-Nanoplattformen aufgebracht und mit Elektronen definierter Energie bestrahlt. Durch Abbildung mit einem Rasterkraftmikroskop konnte die Anzahl der Strahlen-induzierten Strangbrüche in den Zielsequenzen absolut quantifiziert und in Abhängigkeit von der DNA-Sequenz und der Elektronenenergie untersucht werden. Wir haben herausgefunden, dass Strangbrüche in allen untersuchten Sequenzen bevorzugt um etwa 7 eV Elektronen entstehen, was auf den Mechanismus der Schädigung hindeutet nämlich die initiale Entstehung von anionischen Resonanzen durch Elektroneneinfang bei besagter Energie. Einige Sequenzen zeigen ein weiteres Maximum bei etwa 10 eV und Doppelstrangbrüche entstehen auch bevorzugt um 10 eV. Die Unterschiede zwischen den Sequenzen sind relativ gering, es gibt aber einige spezifische DNA-Sequenzen, die besonders empfindlich auf niederenergetische Sekundärelektronen reagieren, wie die Telomer-Sequenz, die sehr reich an Guanin ist, sich in zahlreichen Wiederholungen an den Enden von Chromosomen befinden und dessen Länge über die Lebensdauer einer Zelle bestimmt. Die Ergebnisse der Studie wurden in ChemistryViews weiter aufgearbeitet (https://www.chemistryviews.org/details/ezine/10934136/Low-Energy_Electrons_Cause_DNA_Strand_Breaks.html). Hochenergetische Strahlung wird auch in der Tumor-Strahlentherapie gezielt zur Reduktion von Tumorgewebe eingesetzt. In diesem Projekt konnten wir die Wirkung von sog. Radiosensibilisatoren untersuchen, die in die DNA eingebaut werden und das Tumorgewebe sensibler gegenüber Strahlung machen sollen. Wir konnten zeigen, dass der Einbau von halogenierten Nukleotiden in die DNA fast zu einer Verdoppelung der Elektronen-induzierten DNA-Strangbrüche führt, was klar belegt, dass die Wirkungsweise dieser Therapeutika auf die Wechselwirkung mit niederenergetischen Elektronen zurückzuführen ist. Diese Einsicht in die Mechanismen der Radiosensibilisierung kombiniert mit der neu entwickelten DNA-Origami basierten Quantifizierung von strahleninduzierten DNA-Strangbrüchen in spezifischen Sequenzen ermöglicht die gezielte Entwicklung neuer Radiosensibilisatoren mit verbesserten Eigenschaften.

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