Life-Time Cell Imaging System
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ein zentraler Punkt bei der Entstehung und Progression von Tumoren ist die Fähigkeit einzelner Zellen, aus dem Tumor zu migrieren und in fremdes Gewebe einzudringen (Invasion). Dieser Prozess ist zumeist intrazellulär gesteuert durch z.B. eine fehlgesteuerte Regulation von Zelladhäsionsmolekülen und deren nachgeschalteter Signalwege. In Prostatakarzinomzellen konnte gezeigt werden, dass das Zelladhäsionsmolekül Leupaxin mit dem Aktin-bindenden Protein Caldesmon verstärkt bei der Migration der Zellen interagiert. Durch die Interaktion wird die Mitogen-aktivierte Proteinkinase ERK in „starre“ Bereiche der Zelle rekrutiert, phosphoryliert Caldesmon, wodurch dieses wiederum vom Aktin dissoziiert und das Aktinfilament destabilisiert. Dieser Prozess ist notwendig, um ein dynamisches Zytoskelett aufzubauen, welches erst die Migration von Zellen ermöglicht. Neben den Zelladhäsionsmolekülen selbst spielen auch Signalwege bei der Migration und Invasion von Tumorzellen eine entscheidende Rolle. Ein solcher zentraler Signalweg in Basalzellkarzinomen ist der Hedgehog-Signalweg. Dieser Signalweg läuft über die zentralen Proteine Patched1 und Smoothend, wobei Smoothend den Hedgehog-Rezeptor Patched1 auf eine bisher unbekannte Weise katalytisch inhibiert. Hier konnte gezeigt werden, dass die hormonell aktive Form des Vitamin D3 – Calcitriol – ein exzellenter Kandidat für die Transmission der Patched1/Smoothend-Interaktion ist. Dabei führt die Expression von Patched1 zur Abgabe von Calcitriol aus der Zelle. Calcitriol inhibiert dann die Smoothend-Aktivität und Zilientranslokation. Daher stellen Calcitriol und dessen Derivate eine Behandlungsoption von Hedgehog-assoziierten Krebstypen dar. Neben Migration und Invasion sind v.a. auch genetische Prozesse für die Progression von Tumoren verantwortlich. Ein sehr entscheidender Prozess ist die Fehlverteilung von Chromosomen bei der Mitose von Tumorzellen, deren Konsequenz auf das Tumorwachstum aber eher unbekannt ist. Eine Hypothese ist, dass chromosomal-instabile Tumorzellen einen Selektionsvorteil haben und sich stärker vermehren. In Darmkrebszellen konnte nun gezeigt werden, dass eine erhöhte Aufbaurate am Plus-Ende von Mikrotubuli in chromosomal-instabilen Darmkrebszellen vorliegt, hervorgerufen durch die in Darmkrebszellen häufig vorliegende Überexpression von Aurora A und einem Verlust des Tumorsuppressorgens CHK2. Erstaunlicherweise konnte gezeigt werden, dass eine Rekonstitution einer normalen Aufbaurate der Mikrotubuli zu einem vermehrten Tumorwachstum führt, was bei der Behandlung von Tumoren beachtet werden sollte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2014) Increased microtubule assembly rates influence chromosomal instability in colorectal cancer cells. Nature Cell Biol
Ertych N, Stolz A, Stenzinger A, Weichert W, Kaulfuß S, Burfeind P, Aigner A, Wordeman L, Bastians H
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(2015) Leupaxin stimulates adhesion and migration of prostate cancer cells through modulation of the phosphorylation of the actin-binding protein caldesmon. Oncotarget
Dierks, S., von Hardenberg, S., Schmidt, T., Bremmer, F., Burfeind, P., and Kaulfuß, S.
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A functional and putative physiological role of calcitriol in Patched/Smoothened interaction. J Biol Chem. 2015
Linder B; Weber S; Dittmann K; Adamski J; Hahn H; Uhmann A
