Identifizierung von Zielzellen Aldosteron-induzierter Genotoxizität und Charakterisierung von Aldosteron-Effekten hinsichtlich der Auslösung von Überlebens-Signalwegen in Nierenzellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nicole Schupp
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 230781106

Hintergrund: Das Blutdruck-regulierende Hormon Aldosteron zeigt in vitro in Nierenzellen in nanomolaren Konzentrationen genotoxische Effekte und ruft in Nieren von Aldosteron-behandelten Tieren DNA-Schäden hervor. Epidemiologische Studien fanden ein gesteigertes Nierenkrebsrisiko in hypertensiven Patienten. Bei 13-20 % dieser Personen sind die Plasma-Aldosteron-Spiegel erhöht. In der vergangenen Förderperiode konnten wir feststellen, dass Aldosteron nicht nur in seinen primären Zielzellen, den Zellen des distalen Tubulus DNA-Schäden hervorruft, sondern auch in Zellen des proximalen Tubulus, aus denen der Hauptteil der Nierenkarzinome entsteht. Weiterhin wurde die Induktion anti-apoptotischer und die Herabregelung pro-apoptotischer Proteine nachgewiesen, passend zu unserer Hypothese eines tumorigenen Potentials von Aldosteron. Aldosteron aktiviert aber auch den Regulator der antioxidativen Abwehr der Zelle, den Transkriptionsfaktor Nrf2. Dessen noch stärkere Aktivierung durch das Isothiocyanat Sulforaphan schützte die Nieren der Aldosteron-behandelten Tiere vor Schäden und senkte den Blutdruck.Projektinhalt: Mithilfe einer Maus, in der in Nierenzellen, die in einem vorgeschalteten Pilotexperiment als relevant identifiziert wurden, der Inhibitor von Nrf2, Keap1, deletiert ist und somit Nrf2 aktiviert ist, soll überprüft werden, ob eine lokale Aktivierung von Nrf2 zum Schutz der Nierenzellen vor Aldosteron-verursachten Schäden ausreicht. Genauso wird diese Maus zeigen, ob diese Aktivierung auch zur Senkung des Blutdrucks beitragen kann, oder ob eine systemische Nrf2-Aktivierung hierfür vonnöten ist. Mithilfe eines Phospho-Protein-Arrays soll in murinem Nierengewebe festgestellt werden, welche Signalwege durch Aldosteron moduliert werden. Die Aktivierung/Hemmung und renale Lokalisierung stark regulierter Kandidatenproteine wird dann auf Nierengewebe von Mäusen und Ratten überprüft. Es wird untersucht, ob die Aktivierung der bereits bekannten Überlebenssignale und solcher, die durch den Array identifiziert werden, in Zellen mit gleichzeitig vorhandener DNA-Schädigung stattfindet. Besonders im Fokus wird die Untersuchung der genannten Effekte bei niedrigen Aldosteronkonzentrationen stehen, also solchen Konzentrationen, die im Plasma hypertensiver Personen erwartet werden können.Ziel: Mithilfe der im Rahmen dieses Projektes zu erwartenden Ergebnisse wird die Rolle der antioxidativen Abwehr in der Niere deutlicher werden. Aktivatoren von Nrf2 sind im Moment als Therapeutika gegen akutes und chronisches Nierenversagen von großem Interesse. Hier können wir mechanistische Daten zum Verständnis der Nrf2-Wirkung in der Niere beitragen. Die Erkenntnisse aus der Untersuchung der Signalwege definieren die nächsten Schritte zur Klärung der Frage, ob körpereigene Substanzen als Kanzerogenese-initiierende Faktoren agieren können, und somit eine Rolle in der Entstehung spontaner Tumoren spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen