Mögliche Rolle der extraendothelialen eNOS Aktivität des Hirnstammes für die Blutdruckregulation

• Antragstellerin: Tatsiana Suvorava, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Kardiologie, Angiologie ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 230804095

Im kardiovaskulären System wird NO kontinuierlich durch die im Gefäßendothel lokalisierte NO-Synthase III (eNOS) gebildet. Die eNOS wird jedoch auch in vielen anderen Zelltypen wie Astrozyten, Blutzellen und Nephronepithelzellen exprimiert. Eine Deletion des eNOS-Gens in Mäusen (eNOS-KO) bewirkt einen starken Blutdruckanstieg, der insgesamt als Folge des Fehlens der NO-Bildung im Gefäßendothel angesehen wird. Durch Kreuzung des eNOS-KO mit einer selbstständig etablierten endothelspezifischen eNOS-Überexpressionsmaus (eNOS-Tg) wurde ein doppelt transgenes Mausmodel etabliert, welches ausschließlich im Gefäßendothel die eNOS exprimiert (eNOS-Tg/eNOS-KO). Diese endothelspezifische Wiedereinführung der eNOS (eNOS rescue) bewirkte zwar eine Wiederherstellung der endothelialen eNOS-Aktivität in Leitungs- und Widerstandsgefäßen, führte jedoch nicht zu einer Verminderung des Blutdrucks. Dies läßt vermuten, dass die eNOS-vermittelte lokale vasodilatatorische Aktivität allein nicht ausreicht um das Fehlen der nicht endothelialen eNOS-Aktivität für die Regulation des Blutdrucks zu kompensieren. Dieses Forschungsprojekt hat das Ziel zu untersuchen, welche Rolle die nicht endotheliale eNOS-Aktivität im Hirnstamm für die physiologische Regulation des Blutdrucks spielt. Hierfür werden Lentiviren, die die eNOS kodieren, und short hairpin RNA, die die eNOS-Expression unterdrücken, in den Nucleus tractus solitarii (NTS) und die rostrale ventrolaterale Medulla (RVLM) von eNOS-Tg/eNOS-KO, eNOS-KO und C57Bl/6 Mäusen mikroinjiziert. Die Transduktion bzw. Expressionshemmung des eNOS Gens wird hinsichtlich der Lokalisation, der Zelltyp-Spezifität und zeitabhängiger Stabilität überprüft und die Effekte dieser Interventionen auf Blutdruck und Herzfrequenz werden evaluiert. Ergänzende Untersuchungen umfassen die Messung der Expression von eNOS-mRNA, -Protein und -Aktivität sowie der Sympathikusaktivität und die Quantifizierung der Urinausscheidung von Katecholaminen. Es wird erwartet, dass es das neu etablierte und bislang einzigartige transgene Mausmodel eNOS-Tg/eNOS-KO ermöglicht, neue Erkenntnisse zur Rolle der nicht endothelialen eNOS-Aktivität für die physiologische Regulation des Blutdrucks zu gewinnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Institution: Goethe-Universität Frankfurt am Main; Universitätsklinikum; Institut für Klinische Pharmakologie
• Beteiligte Person: Professor Georg Kojda, Ph.D.