Identifikation von Risikogenen für die Achalasie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Ines Gockel; Privatdozent Dr. Michael Knapp; Professor Dr. Johannes Schumacher
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 230840675

Die Achalasie ist eine schwerwiegende Erkrankung, die den unteren Ösophagussphinkter (UÖS) betrifft. Physiologisch ist er kontrahiert und verhindert den Reflux von Magensäure in die Speiseröhre. Nur beim Schlucken kommt es zur Erschlaffung des UÖS, so dass die aufgenommene Nahrung in den Magen gelangen kann. Bei der Achalasie ist diese Erschlaffung eingeschränkt, wodurch der Speiseröhreninhalt nicht in den Magen transportiert werden kann. Die Folge ist die Ausbildung eines Megaösophagus mit irreversiblem Funktionsverlust des UÖS und der Speiseröhre. Zudem kann die aufgestaute Nahrung Aspirationspneumonien und Retentionsösophagitiden verursachen, die eine Präkanzerose für ein Ösophaguskarzinom darstellen.Ursächlich für die persistierende Kontraktion des UÖS ist die Degeneration von Nervenzellen im Plexus myentericus, der die Motilität des Intestinaltrakts steuert. Hiervon sind vorwiegend Nervenzellen betroffen, die inhibitorisch auf den UÖS einwirken. Auch wenn damit erste Einsichten in die Pathophysiologie gewonnen wurden, sind die Ursachen der selektiven Neurodegeneration kaum verstanden. Es scheint sich um einen multifaktoriellen Vorgang zu handeln, an dem mehrere Dispositionsgene beteiligt sind.Die Antragstellerin ist Leiterin des achalasia risk consortium arc (www.achalasie-konsortium.de), das eine Initiative von Wissenschaftlern darstellt und zum Ziel hat, die genetischen und zellbiologischen Ursachen der Achalasie aufzuklären. Durch arc konnte das weltweit größte Achalasie-Kollektiv (n=1.000 Patienten) für molekulargenetische Untersuchungen aufgebaut werden. Bei einem Teil des Kollektivs (n=638) wurde bereits eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) durchgeführt, wobei der sog. ImmunoChip als SNP-Array zum Einsatz kam. Durch den Vergleich der Genotypverteilung zwischen Patienten und Kontrollen erlauben GWAS die systematische Identifizierung von Risikogenen, ohne vorher Hypothesen über die biologischen Ursachen spezifizieren zu müssen. Bei der GWAS am Teilkollektiv konnten bereits die ersten genetischen Risikofaktoren der Achalasie gefunden werden. Aufbauend auf diesen Ergebnissen sind nun weiterführende GWAS für die umfangreiche Identifikation von Risikogenen am Achalasie-Gesamtkollektiv geplant. Das vorliegende Fall-Kontroll-Kollektiv (N=1.000 Patienten, N=2.336 Kontrollen) soll mit drei unterschiedlichen SNP-Arrays untersucht werden. Hierdurch lassen sich unterschiedliche Risikovarianten (häufige und seltene SNPs sowie CNVs) komplementär erfassen, die an der Ätiologie der Achalasie beteiligt sind.Durch die Förderung des Antrags könnten die Antragsteller auf dem Gebiet der molekulargenetischen Ursachenforschung der Achalasie international führend werden. Darüber hinaus würde das arc-Konsortium gute Voraussetzungen für die Aufklärung der Pathophysiologie der Achalasie bieten. Hierfür sollen die identifizierten Risikogenen funktionell untersucht und den zellbiologischen krankheitsrelevanten Pathways zugeordnet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen