Die Dynamik der Kernhülle im Hutchinson-Gilford Progerie Syndrom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Karima Djabali
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 230841458

Das Hutchinson-Gilford Progerie Syndrom (HGPS, OMIM 176670) ist eine seltene Erkrankung, bei der eine überschnelle Alterung zum Tod durch Herzinfarkt oder Schlaganfall im Alter von 14 Jahren führt. Mutationen im LMNA-Gen sind die Auslöser für HGPS und werden als Laminopathie bezeichnet. In der Mehrzahl der Fälle von HGPS findet eine de novo heterozygote Einzelbasenpaar-Mutation im Codon G608G (GGC>GGT) in Exon 11 des LMNA-Gens statt. Dies führt zu einer Verkürzung von 50 Aminosäuren am carboxy-terminalen Ende des Prelamin A-Proteins. Das verkürzte Protein wird als Progerin bezeichnet. Lamine sorgen für die Struktur und die Stabilität der Kernhülle und sind an der Regulation der DNA Replikation und Transkription beteiligt. Progerin durchläuft nur einige der normalen posttranslationalen Modifikationen der Lamin A-Prozessierung und bleibt daher permanent farnesyliert. Die Toxizität von Progerin wurde zum Teil dieser Farnesylgruppe zugeschrieben.In der ersten Runde dieses Antrages zeigen wir, dass Progerin spatiotemporale Veränderungen während der Mitose verursacht, insbesondere während der Prozesse, welche von der korrekten Anordnung mit der Kernhülle und der Kernporenverteilung abhängig sind. Wir steuerten wichtige und entscheidende Daten zu der Liste von zellulären, genomischen und metabolischen Veränderungen, welche durch Progerin verursacht werden, bei. Vorangegangene Studien zeigten die Lokalisation und Aktivität von Progerin während der Interphase. Unsere Forschung verfolgte die unvermeidliche Beteiligung von Progerin in der Mitose, welche bis zum heutigen Zeitpunkt ignoriert wurde. Unser Ansatz deckte signifikante und spezifische Verspätungen in der mitotischen Neuverteilung verschiedener Proteine (nukleäre Lamine, Emerin, und SUN1) auf. So zeigten wir in HGPS Zellen, dass SUN1 in den letzten Phasen der Mitose im endoplasmatischen Retikulum festgehalten wird und dass die Kernporen verspätet in der neu aufgebauten Kernhülle rekrutiert wurden. Diese Veränderungen sind verbunden mit einer substantiellen Erhöhung von Chromatinverlust, welches binukleäre Zellen und genomische Instabilität auslöst. Aufgrund dieser Beobachtungen nehmen wir an, dass die entscheidende Positionierung von SUN1 an der Kernhülle und seine veränderte Interaktion mit Progerin direkt mit der Entwicklung einer abnormalen Kernhülle in HGPS Zellen verbunden sind. Folglich kommt es zu Änderungen der Kernstruktur, NPC Positionierung, zellulären Homöostase und Funktionen, welche dazu führen, dass HGPS Zellen Apoptose und verfrühte Seneszenz erfahren. Um diese Hypothese zu überprüfen, planen wir die folgende spezifischen Ziele zu untersuchen: (1) Charakterisierung des Progerin intrazellulären Transportes und seiner Assoziation mit der Kernhülle und (2) Charakterisierung der Progerin-SUN1 Interaktion und deren unvermeidlichen Konsequenzen der Kernporenverteilung und Kernintegrität.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen