Molecular regulation and functional efficacy of T cell responses in a mouse model of social stress and patients with post-traumatic stress disorder (PTSD)
Final Report Abstract
Das Ziel des Forschungsvorhabens war es, zum einen die zugrundeliegenden Mechanismen einer verminderten virus-spezifischen TCD8+-Zellantwort näher zu charakterisieren, wie auch den Einfluss von chronischem Stress auf die Funktion professioneller antigenpräsentierender Zellen zu analysieren. Eine phänotypische Charakterisierung des Aktivierungsstatus CD11c+ dendritischer Zellen nach LCMV-Infektion ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen gestressten Mäusen und Kontrolltieren. Zudem konnten wir zeigen, dass gestresste Mäuse eine vergleichbare ex vivo Präsentation des LCMV Peptids GP33-41/Db/Kb in Milzzellen aufweisen im Vergleich zu ungestressten Mäusen. Durch Transferexperimente von Knochenmark-generierten dendritischen Zellen (BMDCs), die extern mit dem synthetischen LCMV Peptid GP33 beladen wurden, konnten wir bestätigen, dass die verminderte Bildung von LCMV-spezifischen TCD8+-Zellen in gestressten Mäusen nicht durch ein Defizit antigenpräsentierender Zellen, sondern vielmehr durch T-Zell-intrinsiche Defekte verursacht wird. Des Weiteren konnten wir unter Verwendung von GP33 T-Zell Rezeptor transgenen Mäusen zeigen, dass das Expansionsdefizit der TCD8+ Zellen auf eine stress-induzierte verminderte Proliferationsfähigkeit zurückzuführen ist. Erwartungsgemäß war ein Proliferationsdefizit der TCD8+- Zellen auch in gestressten WT-Mäusen zu dokumentieren, wie wir anhand von in vivo BrdU Proliferationsanalysen dokumentieren konnten. Dabei ist die verringerte Proliferation wahrscheinlich auf eine reduzierte Aktivierung der TCD8+-Zellen sowie eine Hemmung ihrer Zytokin-Sekretion zurückzuführen. Im Rahmen des Forschungsvorhabens wurde außerdem erstmalig der Effekt von chronischem Stress auf die Migration CD11c-positiver dendritischer Zellen in vivo untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass chronischer Stress die Migrationsfähigkeit epidermaler dendritischer Zellen zu den regionalen Lymphknoten erheblich beeinträchtigt, wodurch nachgeschaltete T-Zell vermittelte Kontakthypersensitivitätsreaktionen (CHS-Reaktion) supprimiert werden. Wir konnten erstmals nachweisen, dass die verminderte Migrationsfähigkeit dendritischer Zellen mit einer reduzierten Aktivierung regulatorischer T-Zellen (Tregs) in den regionalen Lymphknoten korrelierte. Durch dendritische Zellen aktivierte ICOS+ FoxP3+ Tregs tragen entscheidend zur Toleranzinduktion gegen Selbstantigene und Kontaktallergene bei. Daher könnten die Ergebnisse einen wichtigen Hinweis auf grundlegende Mechanismen von Autoimmunerkrankungen im Zusammenhang mit chronischem Stress liefern. Eine weitere wichtige Fragestellung unseres Forschungsvorhabens befasste sich mit den Auswirkungen chronischen psychologischen Stresses auf die Mobilisierung bzw. Verteilung peripherer T-Zell Subpopulationen. Zu diesem Zweck analysierten wir die stressinduzierten quantitativen Veränderungen der T-Zell Subpopulationen im peripheren Blut von Examensstudenten; naive T-Lymphozyten, zentrale und Effektor-Gedächtniszellen (TCM und TEM), sowie ausdifferenzierte Effektor- T-Zellen wurden anhand der Oberflächenmoleküle CCR7 und CD45RA charakterisiert. Die Examensstressbelastung verursachte einen signifikanten Anstieg der Lymphozyten und Neutrophilen. Außerdem konnte erstmals eine stressinduzierte, signifikante Mobilisation von CD4+ zentralen Gedächtniszellen (TCM) ins periphere Blut dokumentiert werden. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass die Examensstudenten einen erhöhten Anteil an TCD8+ Effektor T-Zellen aufweisen. Allerdings ließen sich keine Veränderungen in dem Anteil naiver TCD4+ und TCD8+ Lymphozyten beobachten. Auch die Population peripherer regulatorischer T-Zellen (Treg) wurde durch die Examensstressbelastung nicht beeinflusst. Unsere Forschungsergebnisse liefern wichtige Erkenntnisse über grundlegende Mechanismen stress-assoziierter verminderter T-Zellantworten und beschreiben dabei erstmals die Rolle professioneller antigenpräsentierender Zellen. Die vorliegenden Ergebnisse tragen zu einem tieferen Verständnis der Zusammenhänge von chronischem Stress und einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und Autoimmunerkrankungen bei.
Publications
- 2009. Substantial reduction of naive and regulatory T cells following traumatic stress. Brain, Behavior, and Immunity, Vol. 23. 2009, Issue 8, pp. 1117–1124.
Sommershof, A., Aichinger, H., Engler, H., Adenauer, H., Catani, C., Boneberg, E., Elbert, T., Groettrup, M., Kolassa, I.-T.
(See online at https://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2009.07.003) - 2011. Attenuation of the cytotoxic T lymphocyte response to lymphocytic choriomeningitis virus in mice subjected to chronic social stress. Brain, Behavior, and Immunity, Vol. 25. 2011, Issue 2, pp. 340–348.
Sommershof, A., Basler, M., Riether, C., Engler, H., Groettrup, M.
(See online at https://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2010.10.016)
