Wirkmechanismus des endogenen Serinelastaseinhibitors Elafin bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie als möglicher neuer antiproliferativer Therapieansatz

• Antragsteller: Dr. Jan Kristoff Hennigs
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 231840359

Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch erhöhte Druck- und Widerstandsverhältnisse in der präkapillären Lungenstrombahn gekennzeichnet ist. Infolge der Druckerhöhung im Lungenkreislauf kommt es zur Rechtsherzbelastung und unbehandelt zum konsekutivem Rechtsherzversagen, das den Tod der betroffenen Patienten zur Folge haben kann.Folge einer gestörten zellulären Funktion und parakrinen Regulation von Endothel- und glatten Muskelzellen in den Pulmonalarterien ist ein fehlgeleiteter Umbau der Lungenarterien („Remodeling“). Ein Ungleichgewicht von Apoptose und Proliferation dieser Zellschichten in Kombination mit einer Dysregulation von Abbau und Synthese der extrazellulären Matrix (ECM) führt zu einem verkleinerten bis völlig verlegten Gefäßlumen und einer erhöhten Gefäßsteifigkeit als Ursache der Druck- und Widerstanderhöhung in der Lungenstrombahn. Eine wesentliche Rolle spielt hierbei die neutrophile Elastase, die nicht nur in Leukozyten sondern auch, wie neuerdings bekannt, in glatten Muskelzellen der Pulmonalarterien gebildet wird und den pathologischen Gefäßumbau verstärkt. Alle bisher für die Therapie der PAH verfügbaren Pharmaka zielen hauptsächlich auf eine lokale Vasodilatation in der Lungenstrombahn - primär antiproliferative Ansätze sind bisher nicht zugelassen. Die Translation der Ergebnisse antiproliferativer Therapeutika wie Tyrosinkinaseinhibitoren vom Nagermodell in den Menschen gestaltet sich bei der PAH aufgrund unvorhergesehener kardiopulmonaler Nebenwirkungen zudem schwierig. Einen neuen antiproliferativen Ansatz bei der PAH könnte Elafin darstellen. Elafin ist ein körpereigener Hemmstoff der neutrophilen Elastase, der bereits erfolgreich im Tiermodell PAH-spezifische Gefäßveränderungen umkehren konnte, ohne dass der genaue Wirkmechanismus geklärt wäre. Im beantragten Forschungsvorhaben soll daher untersucht werden, wie Elafin in Endothel- und glatten Muskelzellen von PAH-Patienten wirkt und ob Elafin auch in Menschen als neues PAH-Therapeutikum infrage kommt. Hierzu soll einerseits in einem neuen, inflammatorischen Rattenmodell der PAH, das nah an den pathophysiologischen Vorgängen im Menschen ist, untersucht werden, ob Elafin hier ebenfalls den pulmonalen Gefäßumbau umkehren kann. Andererseits soll anhand von Endothel- und glatten Muskelzellen, die aus PAH-Patienten isoliert wurden, der genaue Wirkmechanismus Elafins in den Lungengefäßen entschlüsselt werden. Abschließend soll das therapeutische Potential Elafins im Menschen über Organkultur von Lungenproben von PAH-Patienten untersucht werden, um so die klinische „Vortestwahrscheinlichkeit“ für anschließende Medikamentenstudien im Menschen zu erhöhen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Marlene Rabinovitch