Pro-inflammatory interleukin-17A: a modulator of atherogenesis
Final Report Abstract
Die Verkalkungen in den Gefäßen, die sog. Atherosklerose, ist mit dem Herzinfarkt und dem Schlaganfall weltweit die häufigste Todesursache. Die Atherosklerose und die Entwicklung vulnerabler Läsionen basieren auf einem chronisch entzündlichen Prozess. Zu den beteiligten inflammatorischen Zellen zählen hauptsächlich Leukozyten wie die T-Zellen, Makrophagen und die Dendritische Zellen. Das inflammatorische Milieu in den Läsionen wird anscheinend auch von tertiären lymphoiden Strukturen, die sich in der Adventitia befinden, beeinflusst. Vorarbeiten unserer Gruppe zeigen, dass die Inhibition des pro-inflammatorischen Zytokins IL-17A (IL-17A) in Apolipoprotein E defizienten Mäusen die Entstehung atherosklerotischer Läsionen deutlich reduziert. Dies basiert unter anderem auf einer Reduktion der läsionalen Inflammation und der Rekrutierung inflammatorischer Zellen in die Läsion. Auch im humanen Bereich scheint IL-17A eine Atherosklerose fördernde Rolle einzunehmen. Bei Patienten mit einem Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) sind die IL-17A Spiegel in den Läsionen deutlich erhöht. Der aktuelle Antrag beschäftigte sich mit der Rolle von IL-17A im Rahmen des Progresses der Atherosklerose. Diese Studie zeigt in einem ersten Schritt erstmals, dass die IL-17A Inhibition nicht nur die Entwicklung der Atherosklerose verringert, sondern auch den Progress der Atherosklerose aufhalten kann. Zudem führte eine IL-17A Inhibition zu einer Induktion der Plaquestabilität in der Früh- wie auch der Spätphase der Atherosklerose. Weiterhin weisen die Ergebnisse dieser Studie daraufhin, dass IL-17A neben den inflammatorischen Prozessen in der Lamina intima auch die entzündlichen Strukturen in der Lamina adventitia auf die tertiären lymphoiden Strukturen beeinflusst. Dies basiert auf dem Einfluss von IL-17A auf die CCL2 Expression, ein Chemokin, welches Antigen-präsentierende Zellen in die Gefäßwand anlockt und die Entstehung und Entwicklung von lymphoiden Strukturen beeinflusst, von glatten Muskelzellen. Diese befinden sich in der Lamina intima und scheinen an der Interaktion zwischen dem Plaque und dem TLO beteiligt zu sein. Somit weisen die Daten dieses Projektes darauf hin, dass IL-17A möglicherweise an der Interaktion der TLO mit den Plaques, der TLO Entwicklung und der Chemoattraktion im Rahmen der Atherosklerose beteiligt ist. Bei der Übertragung der Daten auf das humane System ergaben die Versuche, dass IL-17A sämtliche Schritte der Monozyten-Makrophagen-Kaskade positiv beeinflusst. Dies zeigt, dass der Einfluss von Interleukin 17A auf diese Kaskade im humanem System somit ein wesentlicher Mechanismus in der Atherosklerose darstellt. Somit spielt IL-17A nicht nur im murinen, sondern auch im humanen System eine proatherogene Rolle. Weitere Versuche im humanen Bereich demonstrieren, dass im ex vivo Plaquekultivierungsmodell IL-17A im Vergleich zu unstimulierten Plaquestücken die Expression von proinflammatorischen, prothrombotischen und Plaque-destabilisierenden Molekülen im ex vivo Modell deutlich induzieren kann. Zudem konnte demonstriert werden, dass die Kombination aus LPS und IL-17A synergistische Effekte auf das inflammatorische Milieu in den Plaques aufwies. Somit zeigt diese Studie erstmals eine direkte proinflammatorische Rolle von IL-17A auf das inflammatorische Milieu in atherosklerotischen Läsionen dar. Schlussfolgernd zeigen die Ergebnisse des Antrages, dass IL-17A viele Bereiche der Entwicklung und des Progresses der murinen und humanen Atherosklerose als chronische Inflammation der gesamten Gefäßwand beeinflusst. Weitere translationale Studien sind notwendig, um den möglichen therapeutischen Nutzen von IL-17A in der humanen Atherosklerose weitergehend zu analysieren.
Publications
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Akhavanpoor M, Wangler S, Gleissner CA, Korosoglou G, Katus HA, Erbel C
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Akhavanpoor M, Gleissner CA, Gorbatsch S, Doesch AO, Akhavanpoor H, Wangler S, Jahn F, Lasitschka F, Katus HA, Erbel C
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Erbel C, Akhavanpoor M, Okuyucu D, Wangler S, Dietz A, Zhao L, Stellos K, Little, KM, Lasitschka F, Doesch A, Hakimi M, Dengler TJ, Giese T, Blessing E, Katus HA, Gleissner CA
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Erbel C, Wolf A, Lasitschka F, Linden F, Domschke G, Akhavanpoor M, Doesch AO, Katus HA, Gleissner CA
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