Entwicklung von diagnostischen und prognostischen extrazellulären Matrixmarkern für menschliche Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsen-Karzinome

• Antragsteller: Dr. Steffen Rickelt
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232515388

Die extrazelluläre Matrix („extracellular matrix“, ECM) ist ein grundlegender und funktionell bedeutender Bestandteil von Metazoen. Die ECM spielt eine wichtige Rolle bei zellulären Signalübertragungen und bei der Zellkommunikation, dem Zell- und Gewebeschutz sowie bei der Regulation von biophysikalischen und biochemischen Prozessen, darunter die Regulation von Proliferation, Apoptose, Differenzierung und die Migration von Zellen. Durch Erkenntnisse der vergangenen Jahre wurde zunehmend deutlich, dass Veränderungen der ECM auch mit verschiedenen Krankheiten wie Fibrosen, Wundheilung und Narbenbildung, Skelett-Erkrankungen und der Krebsentstehung in Verbindung gebracht werden können. Die biochemische Zusammensetzung der ECM in den verschiedenen Geweben und bei krankhaften Veränderungen ist bisher jedoch nur unzureichend verstanden. Ein breiteres Grundlagenverständnis der Zusammensetzung, der Struktur und dem Aufbau der ECM würde daher erheblich dazu beitragen, die komplexe Dynamik von Entwicklung und Krankheiten, einschließlich der Tumorbildung und Invasion sowie der Metastasenbildung, besser verstehen zu können.Das Hynes-Labor hat kürzlich Strategien und Methoden etabliert, die eine Charakterisierung und Analyse der ECM von normalen und pathologisch veränderten Geweben ermöglichen. Dafür wurden unlösliche ECM-Fraktionen angereichert und in Kombination mit detaillierten Proteom- und Bioinformatik-Analysen untersucht. Mit Hilfe dieser Techniken ist es jetzt möglich die Zusammensetzung von ECM und ECM-assoziierten Molekülen, dem sogenannten "Matrisom" eines bestimmten normalen oder erkrankten Gewebes, einschließlich von Tumoren, zu bestimmen und die Unterschiede zwischen den Matrisomen verschiedener Gewebe, speziell deren Veränderungen während der Pathogenese, zu charakterisieren. Dieser Ansatz sollte es ermöglichen, neue diagnostische und prognostische ECM "Signaturen" - wie etwa „Marker“-Proteine und -Glykoproteine ¿ zu identifizieren, welche zukünftig wertvoll für die Diagnostik, die Prognose und die klinische Behandlung von spezifischen Krankheiten sein sollten.Das Hauptziel des geplanten Projekts wird zunächst die Auswahl von ECM-Antigenen sein, welche als spezifische neue "Signaturmoleküle“ der menschlichen Dickdarm-und Bauchspeicheldrüsen-Karzinome identifiziert werden. Anschließend sollen entsprechende Antikörper hergestellt und Protokolle zur Etablierung robuster Immunhistochemie (IHC)-Methoden entwickelt werden, welche in pathologischen Routineanalysen sowie in speziellen IHC und immunelektronenmikroskopischen Lokalisierungs-Studien angewendet werden können. Darüber hinaus sollen die Funktionen der entsprechenden Marker, welche klare Veränderungen im Verlauf einer Erkrankung zeigen, durch unterschiedliche „loss- and gain-of-function“-Manipulationstechniken, auch unter Verwendung etablierter genetischer Tumormodelle von der Maus, analysiert werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Richard O. Hynes