Direkte in vivo Analyse der Glutamate Singalwegstörung in APPPS1 Mäusen unter Nutzung von iGluSnFR und 2-photonen Mikroskopie.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Amyloide Ablagerungen können bereits bis zu 20 Jahren vor dem Einsetzen von Gedächtnisverlust in Alzheimer Patienten festgestellt werden. Dieser Zeitraum bietet ein weites therapeutisches Fenster um das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern oder zu verlangsamen. Unser Ziel war die Untersuchung des erregenden Neurotransmitters Glutamat in der präklinischen Phase der Alzheimererkrankung. Mit neuester Methodik konnten wir im wachen Tier Glutamat Signale in Echtzeit aufzeichnen und in spezifischen Regionen um Aβ Ablagerungen auswerten. Durch die hochauflösende Mikroskopie Technik konnten die Unterschiede in kleinsten Arealen festgestellt und einzeln analysiert werden. Im direkten Randbereich der Aβ Ablagerungen konnten wir so eine chronische Erhöhung der Glutamat Konzentration feststellen welche dazu führten, dass keine Signalweiterleitung in diesem Bereich stattfinden konnte. Im angrenzenden weiter außen liegenden Bereich wurde eine Signalweiterleitung gemessen, jedoch war der Abbau des Neurotransmitters Glutamat reduziert. Beide Szenarien haben zufolge das eine ständige Erregung der umliegenden Zellen durch das überschüssige Glutamat erfolgt, welche zu einer Dysfunktion der Zellen und letztendlich zu deren Zelltod führet. Da der Abbau von Glutamat über den Rücktransport eines bestimmten Transporters namens GLT-1 erfolgt, haben wir dessen Expression in einem therapeutischen Einsatz erhöht. Dies erreichten wir über die Gabe von Ceftriaxon, einem Beta Lactam Antibiotikum welches in der Krebstherapie eingesetzt wird. Mit diesem Medikament haben wir erreicht das die Abbaulevel des Neurotransmitters wieder auf ein normales Niveau zurückgekehrt sind und zudem die chronisch erhöhten Level im direkten Plaque Umfeld signifikant reduziert wurden. Somit konnten wir neue Erkenntnisse über die zellulären und funktionalen Veränderungen im Zusammenhang mit Aβ Ablagerungen gewinnen und ein neues therapeutisches Ziel identifizieren. Unsere Studie wurde in folgenden Medien erwähnt: 1. Alzforum:http://www.alzforum.org/papers/mapping-synaptic-glutamate-transporterdysfunction-vivo-regions-surrounding-av-plaques 2. UBC research News: http://www.brain.ubc.ca/news/2016/11/11/antibiotic-restores-cellcommunication-brain-areas-damaged-alzheimers-disease 3. MedicalXpress:https://medicalxpress.com/news/2016-11-antibiotic-cell-brain-areasalzheimer.html 4. Neuroscience News:http://neurosciencenews.com/ceftriaxone-antibiotic-alzheimers-5518/ 5. Alzheimer’s News Today: https://alzheimersnewstoday.com/2016/12/09/antibioticrocephin-restore-brain-function-alzheimers-disease/ 6. Pharmacy Consulting International: http://pcipharmacyconsulting.com/antibiotic-restorescell-communication-brain-areas-damaged-alzheimers-like-disease-mice/ 7. Think America: http://thinkamericaradio.com/project/antibiotic-may-help-earlyalzheimers/ 8. Science Daily: https://www.sciencedaily.com/releases/2016/11/161115150237.htm 9. Canadian Association for Neuroscience: http://can-acn.org/while-studying-the-toxiceffects-of-alzheimers-disease-on-the-brain-ubc-researchers-may-have-found-a-possibletreatment
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Activation of neuronal NMDA receptors triggers transient ATP-mediated microglial process outgrowth. Journal of Neuroscience, 6 August 2014
L. Dissing-Olesen, J. LeDue, R. Rungta, J.K. Hefendehl, H. B. Choi, and B. A. MacVicar
(Siehe online unter https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0405-14.2014) - Mapping synaptic glutamate transporter dysfunction in vivo to regions surrounding A plaques by iGluSnFR two-photon imaging, Nature Communications, 11 November 2016
J. K. Hefendehl, J. LeDue, R.W.Y. Ko, J. Mahler, T.H. Murphy, and B.A. MacVicar
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms13441)
