Membransortierung und membrane-assoziierte Proteinkomplexe im Interleukin 6 Rezeptor Signalweg
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zytokine sind zelluläre Hormone, die an vielen Prozessen beteiligt sind. Sie induzieren unter anderem die Differenzierung, Proliferation, Migration oder Apoptose von Zellen und steuern somit das Immunsystem. Interleukin (IL)-11 ist in verschiedenste Prozesse involviert, wie die Regeneration des Darmepithels, des Herzens und auch in die Tumorprogression. Die IL-6 und IL-11 Signaltransduktion wird hauptsächlich durch Mitglieder der JAK-STAT Familie ausgelöst und erfolgt nach Bindung des Zytokins an die alpha-Rezeptoren IL-6 Rezeptor (IL-6R) oder IL-11 Rezeptor (IL-11R). Nachfolgend kommt es zur Rekrutierung von jeweils zwei gp130 Rezeptoren, die die Signaltransduktion induzieren. Der IL-6R und der IL-11R können sowohl als membranständiger Rezeptor (Classic Signaling) als auch als löslicher IL-6R/IL-11R (sIL-6R, sIL-11R, Transsignaling) vorliegen und IL-6/IL-11 Signale vermitteln. Die membranständigen ADAM-Proteasen ADAM10 und ADAM17 sind maßgeblich an der Umwandlung des membranständigen IL-6R in den löslichen IL-6R verantwortlich, wohingegen der IL-11R nur durch ADAM10 gespalten wird. Die Signaltransduktion von IL-11 nach Bindung an eine der beiden Spleißvarianten des alpha-Rezeptors (IL-11R1 und IL- 11R2) über den beta-Rezeptor gp130 findet ständig an zellulären Grenzflächen statt. In diesem Projekt konnte gezeigt werden, dass der biologisch aktive Signaltransduktionskomplex IL- 11R1/2:gp130 sowohl in der apikalen, als auch in der basolateralen Membran von polarisierten Zellen lokalisiert ist, wohingegen die IL-6-Signaltransduktion über den IL- 6R:gp130 Komplex auf die basolaterale Membran begrenzt war. Die Expression des IL- 11R1/2 induzierte dabei die apikale Sortierung von gp130. Außerdem wurde basolateral appliziertes IL-11 per Transzytose auf der apikalen Seite in den Überstand abgegeben, wobei dies ausschließlich durch den IL-11R1 vermittelt wurde, während der IL-6R und der IL-11R2 keine Transzytose zeigten. Für die Transzytose war die intrazelluläre Domäne des IL-11R1 verantwortlich, welche durch gentechnischen Transfer in den IL-6R auch zur Transzytose von IL-6 führte. Schließlich führte auch die Expression vom IL-11R1 dazu, dass gp130 in der Lage war, IL-6 in Komplex mit dem löslichen IL-6R auf die apikale Seite zu transportieren, also zu einer Transzytose, die spezifisch Transsignaltransduktion induzierte. Diese Ergebnisse identifizieren den IL-11R als den ersten Zytokinrezeptor mit Transzytose-Aktivität, wodurch IL-11 und IL-6/sIL-6R-Komplexe über zelluläre Grenzflächen transportiert werden können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Inhibition of protein kinase II (CK2) prevents induced signal transducer and activator of transcription (STAT) 1/3 and constitutive STAT3 activation.Oncotarget. 2014 Apr 30;5(8):2131-48
Aparicio-Siegmund S, Sommer J, Monhasery N, Schwanbeck R, Keil E, Finkenstädt D, Pfeffer K, Rose-John S, Scheller J, Garbers C
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The interleukin-6 receptor Asp358Ala single nucleotide polymorphism rs2228145 confers increased proteolytic conversion rates by ADAM proteases. Biochim Biophys Acta. 2014 Sep;1842(9):1485-94
Garbers C, Monhasery N, Aparicio-Siegmund S, Lokau J, Baran P, Nowell MA, Jones SA, Rose-John S, Scheller J
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Human and Murine Interleukin 23 Receptors Are Novel Substrates for A Disintegrin and Metalloproteases ADAM10 and ADAM17.Human and Murine Interleukin 23 Receptors Are Novel Substrates for A Disintegrin and Metalloproteases ADAM10 and ADAM17. J Biol Chem. 2016 May 13;291(20):10551-61
Franke M, Schröder J, Monhasery N, Ackfeld T, Hummel TM, Rabe B, Garbers C, Becker-Pauly C, Floss DM, Scheller J
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Proteolytic Cleavage Governs Interleukin-11 Trans-signaling. Cell Rep. 2016 Feb 23;14(7):1761-73
Lokau J, Nitz R, Agthe M, Monhasery N, Aparicio-Siegmund S, Schumacher N, Wolf J, Möller- Hackbarth K, Waetzig GH, Grötzinger J, Müller-Newen G, Rose-John S, Scheller J, Garbers C
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Transcytosis of Interleukin (IL-)11 and apical redirection of gp130 is mediated by IL-11α-receptor. J. Cell Reports
Monhasery, N, Moll, J, Cuman, C, Franke, M, Lamertz, L, Nitz, R, Görg, B, Häussinger, D, Lokau, J, Floss, DM, Piekorz, R, Dimitriadis, E, Garbers, C, Scheller
