Regulation der Morphintoleranz durch alternatives Spleißen

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Schulz
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232884658

Die therapeutische Anwendung von Morphin bei der Behandlung chronischer Schmerzen ist durch rasche Toleranzentwicklung limitiert. Im Gegensatz zu seinen analgetischen Wirkungen unterliegt der morphin-induzierte Juckreiz kaum einer Toleranzentwicklung. Während die analgetischen Wirkungen des Morphins durch den µ-Opioid-Rezeptor MOR1 übertragen werden, wird der Juckreiz über die C-terminale Spleißvariante MOR1D vermittelt. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass Agonisten wie Fentanyl oder Sufentanil eine GRK2/3-abhängige Phosphorylierung von Threonin 370 (T370), Serin 375 (S375), Threonin (T376) und Threonin (T379) im C-Terminus des MOR1 Rezeptors induzieren, während Morphin eine selektive GRK5-abhängige S375 Phosphorylierung vermittelt, ohne dessen rasche Internalisierung des MOR1 Rezeptors anzustoßen. Im Unterschied dazu induziert Morphin eine robuste Phosphorylierung und Internalisierung des MOR1D Rezeptors. In vivo verläuft die Toleranzentwickung gegenüber Agonisten, die wie Fentanyl eine rasche Internalisierung des MOR1 Rezeptors stimulieren, deutlich langsamer als die Toleranzentwicklung gegenüber Morphin. Ziel des vorliegenden Projektantrags ist es, 1) das Ausmaß der Morphintoleranz in einer neuen MOR1D knock in Maus zu bestimmen, 2) Phosphorylierung und Internalisierung des MOR1D Rezeptors in vitro und in vivo näher zu charakterisieren, 3) die Mechanismen der Opioidabhängigkeit in MOR1D knock in Mäusen mit einem funktionsgesteigerten µ-Rezeptor (gain of function) und in S375A knock in Mäusen mit einem funktionsgeschwächten µ-Rezeptor (loss of function) aufzuklären. 4) die Funktion der Opioid-Rezeptor-Internalisierung und -Desensitisierung bei der Entstehung pathologischer Schmerzen zu charakterisieren. Es ist davon auszugehen, dass die geplanten Untersuchungen grundlegend neue Kenntnisse über die agonist-selektive Regulation endogener µ-Opioid-Rezeptoren in vivo sowie deren Beitrag zu erwünschten und unerwünschten Opioidwirkungen liefern werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen