Molekulare Wirkung von CD44 in der Wnt Signaltransduktion

• Antragstellerin: Professorin Dr. Véronique Orian-Rousseau
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233546300

Von zentraler Bedeutung für die Embryonalentwicklung und Gewebshomeostase im adulten Organismus ist der Wnt Signalweg. Fehlentwicklungen dieses Weges führen zu verschiedenen Krankheiten einschließlich Krebs. Trotz intensiver Untersuchungen sind die molekulaten Details der Wnt-abhängigen Rezeptoraktivierung auf der Membran noch nicht vollständig verstanden. Mitglieder der Transmembranglykoproteinfamilie CD44 haben entscheidenden Einfluß auf eine Reihe (patho)physiologische Prozesse nicht nur durch Bindung ihrer spezifischen Liganden, sondern auch durch Interaktion mit anderen Rezeptoren. Kürzlich haben wir CD44 auch als Mediator des Wnt/b-Catenin Signalweges durch Assoziation mit LRP6 entdeckt. CD44 beeinflußt sowohl den Export von LRP6 an die Membran als auch seine Aktivierung durch Wnt in LRP6 Signalosomkomplexen, bestehend aus LRP6-Wnt-Fz Proteinen, die zur Stabilisierung von b-Catenin führen. Mit diesem Antrag wollen wir die Rolle von CD44 für den Transport von LRP6 an die Membran und für die Etablierung des LRP6 Signalosomkomplexes studieren, hauptsächlich unter Anwendung moderner Bildgebungstechniken wie fluorescence correlation spectroscopy. Außerdem haben wir jüngst gefunden, daß CD44 in der Aktivierung des Rezeptors Ror2 involviert ist und zu b-Catenin unabhängigen Wnt Signaltransduktion führt. Auch diesen Mechanismus wollen wir studieren. Die Untersuchungen werden mit verschiedenen Modellorganismen wie Xenopus, Zebrafisch und Maus durchgeführt. In Mäusen wollen wir die konditionale Inaktivierung in spezifischen Geweben von CD44 in CD44 floxed Mäusen analysieren. Außerdem wollen wir den Beitrag von CD44v6 in der Wnt-abhängigen Kolonkanzerogenese durch Verwendung verschiedener Abkömmlinge der ApcMin/+ Mäuse studieren. Ziel ist es, ein detailiertes Verständnis der Funktion von CD44 für den Wnt Signalweg zu bekommen um durch Manipulation der Wnt-CD44 Interaktion die Wnt-abhängigen zellulären Funktionen zu beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen