Fortsetzung des Forschungsprojektes: Einfluss von Spleiß- und Translationsvarianten der Cysteinprotease Cathepsin L auf die Progression und Metastasierung des Mamma-karzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Reinheckel
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233628567

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Proteasen sind eiweißspaltende Enzyme, die viele normale Körperfunktionen sichern. Falsche Regulation von Proteasen kann aber auch Krankheiten, wie zum Beispiel die Tumorentstehung fördern. In diesem Projekt haben wir die Regulation der Protease Cathepsin L in Zusammenhang mit der Entstehung des Brustkrebses untersucht. Cathepsin L befindet sich normalerweise in den Lysosomen – den Recyclingstationen der Zellen. Allerdings wurde Cathepsin L auch außerhalb der Lysosomen, z.B. im Zellkern, gefunden. Wir haben untersucht, auf welchem Wege Cathepsin L in den Zellkern gelangt. Zu Projektbeginn gab es dazu eine Vielzahl an Hypothesen. Wir konnten zeigen, dass Cathepsine direkt aus einigen Lysosomen, die sich während der Zellteilung in der Nähe der Chromosomen befinden, freigesetzt werden und bei der Chromosomentrennung helfen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass das Fehlen von Cathepsinen im Lysosom einen wesentlichen intrazellulären Wachstums-Signalweg, das sogenannte mTOR, hemmt. Dies erklärt auch, dass sich bei Fehlen von Cathepsin L Brustkrebs in den Epithelzellen der Brustdrüse nur sehr langsam bildet. Leider finden Krebszellen längerfristig einen Weg, diesen Wachstumsstop zu umgehen, was dann doch zum Tumorwachstum führt. Einen weiteren Hinweis auf die Wichtigkeit von Cathepsin L ist unsere Erkenntnis, dass auch unter Stressbedingungen, wie zum Beispiel Sauerstoffmangel, die Produktion der Protease aufrechterhalten wird. Dazu dienen sog. mRNA Spleißvarianten, die nicht die Proteincodierende Region der mRNA betreffen. Insgesamt hat unser Projekt vielfältige Erkenntnisse zur Regulation und Funktion von Cathepsin L, insbesondere in der Tumorentstehung, erbracht. Eine allgemeinverständliche Darstellung von Aspekten des Projekts ist auf den Webseiten der Initiative „Gesundheitsindustrie Baden-Württemberg“ verfügbar: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/cathepsin-l-den-stress-im-tumor-ueberwinden

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Out-of-frame start codons prevent translation of truncated nucleo-cytosolic cathepsin L in vivo. Nat Commun. 2014 Sep 15;5:4931
  Tholen M, Hillebrand LE, Tholen S, Sedelmeier O, Arnold SJ, Reinheckel T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms5931)
• Stress-resistant Translation of Cathepsin L mRNA in Breast Cancer Progression. J Biol Chem. 2015 Jun 19;290(25):15758-69
  Tholen M, Wolanski J, Stolze B, Chiabudini M, Gajda M, Bronsert P, Stickeler E, Rospert S, Reinheckel T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M114.​624353)
• Lysosomal protease deficiency or substrate overload induces an oxidative-stress mediated STAT3-dependent pathway of lysosomal homeostasis. Nat Commun. 2018 Dec 17;9(1):5343
  Martínez-Fábregas J, Prescott A, van Kasteren S, Pedrioli DL, McLean I, Moles A, Reinheckel T, Poli V, Watts C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-018-07741-6)
• Cathepsin D deficiency in mammary epithelium transiently stalls breast cancer by interference with mTORC1 signaling. Nat Commun. 2020 Oct 12;11(1):5133
  Ketterer S, Mitschke J, Ketscher A, Schlimpert M, Reichardt W, Baeuerle N, Hess ME, Metzger P, Boerries M, Peters C, Kammerer B, Brummer T, Steinberg F, Reinheckel T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-020-18935-2)
• Conditional Gene Targeting Reveals Cell Type-Specific Roles of the Lysosomal Protease Cathepsin L in Mammary Tumor Progression. Cancers (Basel). 2020 Jul 22;12(8):2004
  Parigiani MA, Ketscher A, Timme S, Bronsert P, Schlimpert M, Kammerer B, Jacquel A, Chaintreuil P, Reinheckel T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.3390/cancers12082004)
• Spatially and temporally defined lysosomal leakage facilitates mitotic chromosome segregation. Nat Commun. 2020 Jan 13;11(1):229
  Hämälistö S, Stahl JL, Favaro E, Yang Q, Liu B, Christoffersen L, Loos B, Guasch Boldú C, Joyce JA, Reinheckel T, Barisic M, Jäättelä M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-019-14009-0)
• Tumor cell- and microenvironment- specific roles of cysteine cathepsins in mouse models of human cancers. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2020 Jul;1868(7):140423
  Hölzen L, Parigiani MA, Reinheckel T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.​bbapap.2020.140423)