Induktion der Entzündungsresolution in der Atherosklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Söhnlein
• Subject Area: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie
• Term: from 2013 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 233676545

Atherosklerose, eine chronische Entzündung der arteriellen Gefäßwand, ist der zugrundeliegende Pathomechanismus für Schlaganfall und Myokardinfarkt. Wir konnten kürzlich zeigen, dass Neutrophile Granulozyten arterielle Gefäße sowohl in frühen als auch in späten Stadien infiltrieren. Zudem hat die Depletion von Neutrophilen Granulozyten eine Reduktion der Größe atherosklerotischer Läsion zur Folge. Mechanistisch tragen Neutrophile Granulozyten über die Freisetzung von Granulaproteinen und reaktiven Sauerstoffspezies zur Atheroprogression bei. Nachdem jedoch Neutrophile Granulozyten nur sehr kurzlebig sind, könnten die entzündungsregulierenden Eigenschaften apoptotischer Neutrophiler Granulozyten einen wichtigen Beitrag zur Atheroprotektion leisten. Die Apoptose von Leukozyten kommt in allen Stadien der Atherosklerose vor und bisher wurde vor allem der tote Makrophage als Quelle apoptotischer Zellen vermutet. Während die Apoptose in frühen Stadien der Atherosklerose von Vorteil ist, ist sie in späten Stadien aufgrund der nachfolgenden Plaquedestabilisierung negativ. Hier stellt der Antragsteller die Hypothese auf, dass sterbende Neutrophile Granulozyten eine wichtige Quelle für apoptotische Zellen in der atherosklerotischen Läsion sind. Somit könnten sich aus einer spezifischen Modifikation von Apoptosesignalwegen oder Mechanismen zur Beseitigung toter Zellen sowie der Applikation anti-entzündlicher Mediatoren neue therapeutische Optionen ergeben.Zunächst soll die Prävalenz apoptotischer Neutrophiler Granulozyten in verschiedenen Stadien humaner und muriner atherosklerotischer Läsionen untersucht werden. Im Anschluss wird in transgenen Tieren der stadienabhängige Einfluss der Apoptose Neutrophiler Granulozyten getestet. Schließlich wird in frühen Stadien der Atherosklerose die Apoptose in läsionalen Neutrophilen Granulozyten induziert um darüber die Aufnahme toter Neutrophiler Granulozyten durch Makrophagen zu stimulieren und damit ein antiinflammatorisches Programm zu lancieren. In fortgeschrittenen Stadien werden dagegen Strategien angewandt, welche die arterielle Leukozytenrekrutierung hemmen, die Beseitigung toter Zellen sowie die Resolution der Entzündung fördern und somit einen stabileren Plaque induzieren.

• DFG Programme: Sachbeihilfen