Die Rolle der Nikotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT) für onkogene MYC Funktionen und den Tumor-Stroma Dialog

• Antragstellerin: Dr. Antje Menssen
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233753500

Die Entstehung der meisten Krebsarten wird mit einem deregulierten Proto-Onkogen c-MYC, und seinem Produkt MYC in Verbindung gebracht. Wir haben kürzlich eine positive Rückkopplungsschleife identifiziert, bei der MYC über die Aktivierung der Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT) die SIRT1 Funktion erhöht, und dies zur gesteigerten Aktivität von MYC beiträgt. NAMPT ist das durchsatzbegrenzende Enzym des NAD+ Wiederaufbereitungsweges. Es reguliert die Aktivität der NAD+-abhängigen Protein-Deazetylase SIRT1, welche zelluläres Überleben fördert. Das übergreifende Ziel dieses Antrags ist es, die tumorbiologische Relevanz der Verbindung zwischen MYC, NAMPT und SIRT1 funktionell in vitro, und in einem MYC-getriebenen Lymphom Maus-Model zu untersuchen. Außerdem soll ermittelt werden, ob eNAMPT eine parakrine Funktion in der Tumor-Umgebung ausübt. Zum Erreichen dieser Ziele werden vier Ansätze verfolgt: 1. Die MYC-induzierte NAMPT und SIRT1 Regulierung wird in kolorektalen Karzinomen analysiert, um Korrelationen mit klinischen Parametern, wie Progression, Überleben und Metastasierung nachzuweisen. 2. Die Rolle von NAMPT für MYC-induzierte Funktionen wie Induktion der Zellenzyklus-Progression, Immortalisierung, Transformation, Glykolyse und Genregulation wird mittels konditionaler MYC-Allele in humanen und Maus-Fibroblasten untersucht werden. 3. Im Eµ-Myc Modell soll über eine CD19-Cre-vermittelte B-Zellspezifische Deletion eines NAMPT Allels die Rolle von NAMPT für MYC-induzierte Lymphome analysiert werden. Wir werden ferner die pharmakologische Hemmung von NAMPT zur Prävention und Therapie von Eµ-Myc Lymphomen untersuchen. 4. Sekretiertes, extrazelluläres, NAMPT (eNAMPT) kann Zytokin-artig wirken, anti-apoptotische und Wachstumssignale befördern. Erhöhte Serum-Konzentrationen bei Krebs-Patienten, sowie die Sekretion durch einige Tumor-Zelllinien weisen darauf hin, dass Tumor-Zellen eine Quelle für eNAMPT darstellen könnten. Wir werden daher die Freisetzung und Funktion von Tumor-sekretiertem eNAMPT in kolorektalen Krebs-Zelllinien, den eNAMPT-Gehalt im Serum von Eµ-Myc Mäusen, sowie die Rolle von MYC für die Ausschüttung von eNAMPT bestimmen. Ferner soll festgestellt werden, ob durch (e)NAMPT in vitro Migration und Invasion induziert wird, und ob die Metastasierung von kolorektalen Krebs-Zelllinien als Xenograft beeinflusst wird. Zusammenfassend werden diese Studien zum Verständnis der intra- und extrazellulären NAMPT-Funktionen in physiologischen und patho-physiologischen Zuständen wie bei onkogener MYC Aktivierung, beitragen. Darüber hinaus könnten die Untersuchungen eNAMPT als neuartigen metabolischen, parakrinen Signalvermittler in Tumoren, sowie dessen Eignung als diagnostischen Marker herausstellen. Die detaillierten Kenntnisse über die regulatorische Verknüpfung von MYC, NAMPT und SIRT1 während der Tumorprogression können zur zukünftigen Entwicklung innovativer Krebs-therapeutischer Ansätze beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen