Identifizierung von Mechanismen, durch die Insulin Rezeptor Substrate (IRS) den Stoffwechsel und das Überleben von Kardiomyozyten regulieren

• Antragsteller: Dr. Christian Riehle
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Anatomie und Physiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233893572

Typ 2-Diabetiker haben eine erhöhte Mortalität und eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten unter strenger Blutzuckereinstellung mit Insulin. Wir zeigten nach chronischer kardialer Druckbelastung durch transverse Aortenkonstriktion (TAC), dass Hyperinsulinämie per se die Insulin-Signalkaskade aktiviert und dies zu vermehrtem Zelltod und Herzversagen führt. Die Effekte von Insulin (IR)- und Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1)-Rezeptoren werden durch die Insulin Rezeptor Substrate (IRS) 1 und 2 vermittelt. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass IRS-Proteine Isoform-spezifisch Stoffwechsel und Wachstum im Herzen kontrollieren. Nach TAC war die Deletion von IRS1 protektiv, während die Deletion von IRS2 nachteilig war. Während Mäuse mit Kardiomyozyten-spezifischer Deletion einer IRS-Isoform eine normale Lebenserwartung hatten, führte die Deletion beider IRS-Isoformen zu erhöhter Mortalität aufgrund von Herzversagen. Ebenso zeigten Mäuse mit kombinierter Kardiomyozyten-spezifischer Deletion von IR/IGF-1-Rezeptoren Herzversagen. Im Gegensatz zu IR- und IGF-1-Rezeptoren interagieren IRS-Proteine zusätzlich mit Zytokin-Rezeptoren und Integrinen. Die zugrunde liegenden Signalwege sollen untersucht werden, welche sowohl abhängig als auch unabhängig von IR/IGF-1-Rezeptoren zu Herzversagen in IRS1/2-defizienten Herzen führen. Zusammenfassend ist das Ziel dieser Studien, neue Einsicht in die IRS Isoform-spezifische Modulation des Insulin-Signalwegs und in die IRS Isoform-spezifischen Effekte unter Bedingungen der Überdruck-Hypertrophie in Kardiomyozyten zu vermitteln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor E. Dale Abel, Ph.D.