Identification of Mechanisms by which Insulin Receptor Substrates (IRS) Regulate Cardiomyocyte Metabolism and Survival
Anatomy and Physiology
Biochemistry
Final Report Abstract
Diabetes mellitus Typ 2 ist ein Risikofaktor für Myokardinfarkte und chronisches Herzversagen. Chronische kardiale Druckbelastung führt zur Hyperinsulinämie nach transverser Aortenkonstriktion (TAC) im Mausmodell. Diese erhöht wiederum die Insulinrezeptor-Tyrosinkinaseaktivität in Kardiomyozyten und geht mit verstärktem linksventrikulärem Remodeling und vermehrtem Zelltod einher. Die Effekte von Insulin (IR)- und Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1)-Rezeptoren werden durch die Insulin Rezeptor Substrate (IRS) 1 und 2 vermittelt, welche die Aktivierung von Akt1 und 2 regulieren. Ziel unserer Untersuchungen war es die Bedeutung der IRS-Isoformen nach TAC zu klären. Nach TAC beobachteten wir in Wildtyp-Kontrollen kardiale Hypertrophie, vermehrte Fibrose und Herzversagen, was von einer Isoform-spezifischen Hyperaktivierung von IRS1 und Akt1 begleitet war. Die Deletion von IRS1 verhinderte die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie, die Abnahme der kontraktilen Funktion und die Hyperaktivierung von Akt1. Im Gegensatz hierzu zeigten IRS2-defiziente Herzen ebenso wie Wildtyp-Kontrollen nach TAC eine Herzinsuffizienz, die in Folgeexperimenten durch die zusätzliche heterozygote Deletion von Akt1 verhindert werden konnte. Hierbei beschreiben unsere Daten erstmals eine Isoform-spezifische Hyperaktivierung der IRS1-Akt1 Signalkaskade unter Bedingungen chronischer Druckbelastung. Während Mäuse mit Kardiomyozyten-spezifischer Deletion einer IRS-Isoform eine normale Lebenserwartung hatten, zeigten unsere Vorarbeiten, dass die kombinierte embryonale Deletion beider IRS-Isoformen oder IR/IGF-1-Rezeptoren zu erhöhter Mortalität aufgrund von Herzversagen führt. In Folgeexperimenten wurde die Bedeutung der akuten kombinierten Deletion von IRS1/2- oder IR/IGF-1-Rezeptoren im adulten Herzen untersucht. Nach Induktion der Gendeletion im adulten Herzen entwickelten beide Modelle eine dilatative Kardiomyopathie und Herzversagen. Wir beobachteten eine verminderte mRNA-Expression kardialer Strukturgene und den Verlust sarkomeraler Einheiten in elektronenmikroskopischen Schnitten, welche jeweils dem Auftreten einer kontraktilen Dysfunktion und histopathologischen Veränderungen vorausgingen. Hierbei beschreiben wir eine Schlüsselrolle für IR/IGF-1-Rezeptoren und für IRS-Proteine bei der Aufrechterhaltung der kardialen Struktur im adulten Herzen. Zusammenfassend identifizieren die durchgeführten Studien neue Mechanismen, durch welche zentrale Komponenten der Insulin Signalkaskade das Überleben der Kardiomyozyten sowohl unter basalen als auch unter Bedingungen der Überdruck-Hypertrophie regulieren. Die Modulation der IRS1-Akt1 Signalachse stellt hierbei einen neuen, attraktiven Angriffspunkt dar um das linksventrikuläre Remodeling unter Bedingungen chronischer Druckbelastung zu verhindern.
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