Identifizierung einer diagnostischen Gensignatur zur Differenzierung des Ursprungsorgans bei Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG).

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Jan Alexander Bornschein
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234328784

In der derzeit gültigen 7. TNM-Klassifikation der UICC werden Adenokarzinome der ösophagogastralen Übergangsregion (AEG: engl. Adenocarcinoma at the esophagogastric junction) als einheitliche Entität betrachtet und in therapeutischen Algorithmen auch als solche behandelt. Als Ursprungsorgan kommt allerdings sowohl der distale Ösophagus als auch der proximale Magen in Betracht. Epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass unterschiedliche Mechanismen für die Karzinogenese dieser Tumoren verantwortlich sind. Bislang stehen zur Differenzierung nur die morphologische Einteilung nach der Lokalisation der Haupttumormasse zur Verfügung sowie Surrogatparameter wie beispielsweise das Vorliegen einer Barrett-Metaplasie. Valide Marker, welche die Differenzierung von Tumoren ösophagealen und gastralen Ursprungs erlauben, würden nicht nur epidemiologische Studien ermöglichen, nach denen das jeweilige Risikoprofil der AEG genauer definiert werden kann, sondern könnten in Zukunft auch die Grundlage für eine individualisierte Therapie ermöglichen. Die Einführung gewebebasierter Array-Analysen lässt die gleichzeitige Analyse der differentiellen Expression einer großen Anzahl von Genen zu. Zur Erfassung der so entstehenden Datenmenge und weiterführenden Analyse sind computergestützte, biostatistische Methoden erforderlich. Die systematische Erfassung von Gen-Gen-Interaktionen in sogenannten Koexpressions-Netzwerken erlaubt die Zuteilung in funktionelle Module, welche nach funktionellen und morphologischen Kriterien in definierten Termini (sogenannte Gen-Ontologie) sortiert werden können. Hierdurch können spezifische Gensignaturen definiert werden, deren Expression Karzinome unterschiedlichen Ursprungs unterscheidet. Nach funktionellen Kriterien können so auch neue potentielle Zielgene identifiziert werden, die einer therapeutischen Interaktion zugänglich sein könnten. Zur primären biostatischen Analyse kann auch auf öffentlich verfügbare Datensätze aus bereits publizierten Studien zurückgegriffen werden.Das geplante Projekt gliedert sich in drei Teilaspekte. Initial erfolgt die Auswertung verfügbarer Arraydaten, um eine differentielle Regulation der Genexpression in Adenokarzinomen ösophagealen und gastralen Ursprungs zu belegen. Im Anschluss wird aus den so generierten Daten eine Gensignatur generiert, die eine Differenzierung von AEG nach dem Ursprungsorgan erlaubt. Im zweiten Schritt soll diese Gensignatur zunächst an einem kleinen Proof-of-Principle-Kollektiv bestätigt werden, bevor die eigentliche Validierung an einem erweiterten, unabhängigen Patientenkollektiv erfolgt. Abschließend wird die genaue molekulare Charakterisierung der in dieser Gensignatur identifizierten Zielgene erfolgen, um Hinweise auf eine mögliche therapeutische Relevanz abzuleiten. Hierzu wird im Rahmen von in vitro Analysen der modulatorische Effekt der jeweiligen Gene auf relevante Signalkaskaden, insbesondere zur Zellproliferation und Zelldifferenzierung untersucht.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Professorin Dr. Rebecca C. Fitzgerald