Bedeutung von Tyrosinkinasen bei der Pathogenese der pulmonalen arteriellen Hypertonie

• Antragsteller: Professor Dr. Ralph Schermuly
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234334212

Die Pulmonale Arterielle Hypertonie (PAH) ist eine progressive vaskuläre Lungenerkrankung und durch einen erhöhten pulmonalvaskulären Widerstand charakterisiert. Die chronische Erhöhung der rechtsventrikulären Nachlast führt zu Rechtsherzhypertrophie und Rechtsherzversagen. Strukturelle Umbauprozesse der kleinen Pulmonalgefäße (Remodeling) sind Folge einer pathologisch erhöhten Proliferation und reduzierten Apoptose vaskulärer Zellen. Hierbei spielen Wachstumsfaktoren eine wichtige Rolle, sie aktivieren Rezeptortyrosinkinasen (RTK) und nachgeschaltete Signalwege, welche zu Proliferation, Migration und Apoptose-Resistenz führen. Während die gegenwärtigen Therapieformen den Gefäßtonus beeinflussen, kann eine Hemmung der Wachstumsfaktoren kausal ins Geschehen eingreifen und zu einem reversiblen vaskulären Remodeling führen. Wir konnten in experimentellen Modellen der PH durch die Hemmung des RTK-PDGF-Rezeptor mittels Imatinib zeigen, dass diese zu einer Normalisierung der remodelten Lungengefäße und einem erhöhten Überleben führt. Basierend darauf, wurden klinische Studien zur Wirksamkeitsüberprüfung von Imatinib bei PAH durchgeführt. Die Rolle anderer RTKs sowie nachgeschalteter Moleküle ist weitestgehend unerforscht. Wir planen, in diesem Antrag unsere Arbeit fortzusetzen, und wollen a) die Zell- und Kompartiment-spezifische Expression von Wachstumsfaktoren und deren Signalmoleküle (u.a. Src, PI3K, mTOR) in experimentellem und humanem Gewebe untersuchen. Weiterhin wollen wir b) in pulmonalvaskulären glatten Muskelzellen, Endothelzellen und Fibroblasten die funktionelle Rolle dieser Signalmoleküle auf Proliferation, Migration und Apoptose untersuchen. In in vivo Experimenten soll c) die Rolle dieser Moleküle bei der Entstehung der PH untersucht werden, indem transgene Tiere mit einer zellspezifischen Deletion verschiedener Signalmoleküle verwendet werden. Die PH wird mittels bildgebender und invasiver Techniken, sowie histomorphometrischer Methoden quantifiziert. In Tiermodellen planen wir d) die therapeutische Gabe verschiedener Hemmstoffe der o.g. Signalwege, um deren Wirkung auf Hämodynamik und Remodeling zu untersuchen. Die weitergehende Untersuchung von Imatinib steht in e) im Mittelpunkt, indem verschiedene Behandlungsmodi untersucht werden mit dem besondereren Fokus auf die Wirkung von Imatinib auf die rechtsventrikuläre Funktion und Struktur in dem Modell der Pulmonalstenose. In f) planen wir die lokale Gabe verschiedener RTK Hemmstoffe mittels Inhalation. In klinischen Proben soll untersucht werden, inwieweit eine individuelle Therapieantwort basierend auf verschiedenen Biomarkern/Mediatoren vorhersehbar ist. Zusammenfassend planen wir in diesem Projekt die Weiterentwicklung des Konzeptes, dass durch die Hemmung von RTKs und deren nachgeschalteter Signalmoleküle eine Normalisierung der Gefäßstruktur erreicht werden kann, indem zielgerichtet die Proliferation, Migration und Apoptose Resistenz von pulmonalen Gefäßzellen beeinflusst wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen