Subkortikale und psychopathologische Korrelate katecholaminerg modulierter Langzeit-Furchtakquistion und -extinktion
Allgemeine, Kognitive und Mathematische Psychologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Tierexperimentelle Befunde aus den letzten Jahrzehnten zeigen, dass elektrophysiologische Prozesse und die Katecholamine Noradrenalin und Dopamin am Lernen und Verlernen von Furchtreaktionen beteiligt sind, und dass die gezielte Applikation der noradrenerg wirkenden Substanz Yohimbin bzw. der dopaminerg wirkenden Substanz Sulpirid die Extinktion von Furcht begünstigen könnte. Zwar deuten klinische Studien im Kontext von Angstbehandlungen bereits darauf hin, dass auch bei Menschen die Gabe von Yohimbin vor einer Furchtexpositionstherapie die Wirksamkeit derselben verbessern kann, doch sind die diesen Effekten bei Menschen zugrundeliegenden Mechanismen bislang noch weitgehend unbekannt. In dem vorliegenden Projekt sollten durch eine Kombination von EEG, fMRT, Pharmakologie und Molekulargenetik in vier Studien mit zweitägigen Messungen an insgesamt N = 272 Versuchspersonen (Förderphase 1: N=54 und N = 102; Förderphase 2: N = 56; N=60) die neurobiologischen Mechanismen katecholaminerger Einflüsse auf Lernen und Extinktion von Furcht untersucht werden und mit dispositioneller Ängstlichkeit bzw. Angststörungen in Zusammenhang gesetzt werden. Weiterhin ging es in dem Projekt darum, angesichts der zum Zeitpunkt des Projektbeginns geringen Zahl von EEG-Studien zu Furchtkonditionierung, elektrophysiologische Indikatoren und Mechanismen der Furchtkonditionierung zu identifizieren. Anhand von insgesamt sieben bereits in einschlägigen internationalen Fachzeitschriften publizierten und vier weiteren eingereichten bzw. noch zu finalisierenden Artikeln lassen sich aktuell mindestens acht wichtige Projekterkenntnisse festhalten: (1) Wir konnten erstmals für menschliche Versuchspersonen zeigen, dass die Präsentation eines am Vortag furchtkonditionierten Reizes zu einem Anstieg frontomedialer Theta (4-8Hz)-Oszillationen im EEG führt. Dieser Befund wurde mittlerweile von anderen Arbeitsgruppen repliziert und schlägt eine wichtige Brücke zu tierexperimentellen Arbeiten mit ähnlichen Befundmustern und legt die Relevanz von Theta-Oszillationen bei der neuralen Furchtverarbeitung nahe. (2) Wir konnten weiterhin erstmals mit simultanen EEG-fMRT-Messungen zeigen, dass furchtkonditionierte frontomediale Theta-Aktivität mit furchtkonditionierter Amygdala-Aktivität korreliert, was darauf hindeutet, dass Theta-Oszillationen bei Menschen dazu dienen könnten, bedrohungsrelevante Informationen zwischen frontomedialen Hirnregionen und der Amygdala zu übermitteln. (3) In mehreren Studien konnten wir zudem zeigen, dass insbesondere die Komponenten C1, N170 und LPP im ereigniskorrelierten Potenzial erhöhte Amplituden auf furchtkonditionierte Reize aufweisen, und dass sich diese Amplitudenerhöhungen im Laufe der Furchtkonditionierung aufbauen und während der Furchtextinktion abbauen. (4) Wir konnten entgegen unserer Erwartungen nach aktuellem Auswertungsstand keine belastbare Evidenz dafür finden, dass sich Sulpirid oder Yohimbin auf die Extinktion von Furcht auswirken. Auch Zusammenhänge zwischen konditionierter und extingierter Furcht und katecholaminergen Genvarianten waren uneindeutig. (5) In zwei pharmakologischen Studien zeigte sich jedoch, dass Yohimbingaben im Anschluss an die Furchtkonditionierung am Folgetag zu erhöhten Furchtreaktionen führten, und zwar peripherphysiologisch (Furchtbradykardie), elektrophysiologisch (N170-Amplituden) und hämodynamisch (Hippocampus- Aktivierung). Dieser Befund deutet darauf hin, dass Noradrenalin auf mehreren Ebenen eine wichtige Rolle bei der Konsolidierung konditionierter Furcht spielt und ist potenziell von Relevanz, um das Entstehen posttraumatischer Belastungsstörungen besser zu verstehen. (6) Differentiellpsychologisch waren Zusammenhänge von konditionierter Furcht mit Fragebogenmaßen für dispositioneller Furchtsamkeit eindeutiger als mit der konzeptuell breiteren Persönlichkeitseigenschaft Ängstlichkeit/Neurotizismus, was darauf hindeutet, dass interindividuelle Unterschiede in der Furchtkonditionierbarkeit bei gesunden Probanden für einen vergleichsweise umgrenzten Bereich alltäglichen Erlebens und Verhaltens relevant sind. (7) Bei Menschen mit Sozialer Angststörung zeigte sich im Vergleich zu Menschen mit Panikstörung und gesunden Kontrollprobanden ein dahingehendes Defizit in der Furchtkonditionierung, als dass auf nicht furchtkonditionierte Gesichter in der LPP-Amplitude und anderen Indikatoren genauso stark reagiert wurde, wie auf furchtkonditionierte Gesichter. Zusammen mit anderen Studien deutet dieser Befund darauf hin, dass die Generalisierung von Bedrohung auf benigne soziale Reize einen Pathomechanismus sozialer Angststörung darstellen könnte. (8) Menschen mit Panikstörung zeigten keine Auffälligkeiten beim Furchterwerb und der Furchtextinktion, jedoch war auf unkonditionierte unangenehme Reize die Kopplung von Hirn und Herzaktivität bei Panikstörung erhöht, was darauf hindeutet, dass insbesondere die zentrale Regulation kardiovaskulärer Reaktionen wichtig für das Verständnis von Panikstörung ist. Unsere Arbeiten wurden bereits mit Preisen drei unterschiedlicher Fachgesellschaften gewürdigt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2014). Prefrontal Oscillations during Recall of Conditioned and Extinguished Fear in Humans. Journal of Neuroscience, 34, 7059-7066
Mueller, E.M., Panitz, C., Hermann, C., Pizzagalli, D.A.
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(2016) A pragmatic comparison of noise burst and electric shock US for fear conditioning research with many trials. Psychophysiology, 53, 1352-1365
Sperl, M.F.J., Panitz, C., Hermann, C., & Mueller E.M.
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(2016). One Year Old Fear Memories Rapidly Activate Human Fusiform Gyrus. Social, Cognitive and Affective Neuroscience, 11, 308-316
Mueller, E.M. & Pizzagalli
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(2018). Fearfulness, neuroticism/anxiety, and COMT Val158Met in long-term fear conditioning and extinction. Neurobiology of Learning and Memory, 155, 7-20
Panitz, C., Sperl, M.F.J., Hennig, J., Klucken, T., Hermann, C., & Mueller, E.M.
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(2019). Extinction-resistant attention to long-term conditioned threat is indexed by selective visuocortical alpha suppression in humans. Scientific Reports, 9, 1-9
Panitz, C., Keil, A., & Mueller, E. M.
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(2019). Fear extinction recall modulates human fronto-medial theta and amygdala activity. Cerebral Cortex, 29, 701-715
Sperl, M. F. J., Panitz, C., Rosso, I. M., Dillon, D. G., Kumar, P., Hermann, A., Whitton, A. E., Hermann, C., Pizzagalli, D. A., & Mueller, E. M.
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(2021) Learning dynamics of electrophysiological brain signals during human fear conditioning. NeuroImage, 226, 117569
Sperl, M. F. J., Wroblewski, A., Mueller, M., Straube, B., & Mueller, E. M.
