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Projekt
Mechanismen der onkogenen Kooperation von TCL 1 mit T-Zell Rezeptor vermittelter Signalübertragung in der T-PLL
Antragsteller
Professor Dr. Hinrich Abken; Dr. Marco Herling
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 225165194
Als Modellerkrankung zu Onkogenvermitteltem Durchbrechen der T-Zell Homöostase nutzt RP5 die T-Zell Prolymphozyten Leukämie (T-PLL). Sie ist das häufigste leukämische Lymphom reifer T-Zellen. Es ist eine wenig verstandene Neoplasie mit schlechter Prognose. Ihr herausragendes Kennzeichen ist die konstitutive Überexpression des T-cell leukemia-1 (TCL1) Onkogens. Eine derartige Verhinderung der physiologischen Herunterregulierung von TCL1 in postthymischen T-Zellen wird als initiierendes Ereignis der T-PLL angenommen. Es ist jedoch nicht bekannt, wie genau TCL1 im reifenden T-Lymphozyten zur Leukämieentstehung beiträgt. In initialen Untersuchungen etablierten wir dazu folgendes Modell: die aktivierende Modulation von Proteinkinasen im Kontext der T-Zell Rezeptor (TZR) Stimulation stellt einen zentralen Wirkmechanismus von TCL1 dar. In den Folgeuntersuchungen der Phase-I bedienten wir uns wesentlicher Instrumente beider Labore: (a) eine große Sammlung von in-vitro Systemen und gut charakterisierter T-PLL Patientenproben; (b) Mausmodelle einer TCL1-getriebenen Leukämie, die die humane T-PLL nachbildet und Zugang zu frühen Entwicklungsstadien ermöglicht; (c) chimäre Antigenrezeptoren (CARs) als rekombinante TZRs, die die Untersuchung definierter Signalkomponenten erlauben. Während der ersten Förderperiode, die auch intensive Kooperationen mit den RPs 2-4 einbezog, entwickelten wir ein detaillierteres Pathogenesekonzept, welches in Phase-II einer weiteren Konsolidierung bedarf. Wir verstehen die T-PLL aktuell als eine beispielhafte T-Zell Neoplasie für TZR-vermittelte Entstehung und/oder Erhaltung mit TCL1 als zentralem Onkogen, welches als Verstärker des TCR Signals agiert. In dessen Folge akkumulieren Gedächtnis T-Zellen, die ihrerseits eine niedrig-schwellige basale TZR Aktivierung nun konstitutiv amplifiziert zur malignen Transformation nutzen. In der Phase-II werden wir folglich die Mechanismen der postulierten pro-leukämogenen Ko-operation von TCL1 und TZR Signalen untersuchen. In Ziel I fragen wir, welche TZR/Korezeptor Signalkomponenten/-achsen durch TCL1 besonders beeinflusst werden. Ziel II untersucht die Relevanz eines nachgebildeten tonischen TCR Signals im Kontext von überexprimiertem TCL1 im jeweiligen Differenzierungsstadium prämaligner T-Zellen und in der leukämischen Phase. Andererseits werden wir in Ziel III den obligaten Einfluss eines TCR Signals durch dessen gesteuerte Ablation in frühen und/oder fortgeschrittenen leukämischen Stadien definieren. Schließlich werden wir in Ziel IV versuchen, solche molekularen Exekutoren von TCL1 in der TCR-Signalkaskade zu identifizieren, die pharmakologisch zugänglich sind und sich somit als anti-leukämische Zielstrukturen ausweisen. Im Konsortium werden die Arbeiten vor allem die Kompetitionssysteme in RP3 ergänzen und für die mathematischen Modelle des RP4 maßgebliche Daten liefern. Insgesamt wird RP5 das Verständnis genereller Mechanismen einer gestörten T-Zell Homöostase verbessern.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
