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FOR 1961:  Reife T-Zell-Lymphome - Mechanismen der gestörten, klonalen T-Zell-Homöostase

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung von 2013 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 225165194
 
Fundamentaler Ansatzpunkt für den CONTROL-T Verbund ist das Bedürfnis die bisher wenig verstandene Pathogenese reifer T-Zell-Lymphome (engl. MTCL) aufzuklären, insbesondere da diese einen sehr ungünstigen klinischen Verlauf zeigen. Über einen Onkogen-zentrierten Ansatz hinaus verfolgt CONTROL-T ein Konzept, welches immunologische Zusammenhänge als Teil der MTCL-Pathogenese ansieht. Daher integriert der Verbund die komplementären Expertisen von klinischen Onkologen, Pathologen, Genetikern, Immunologen und Mathematikern. Basierend auf den Vorarbeiten wurde die Hypothese entwickelt, dass die genetischen Läsionen in der MTCL-Pathogenese entscheidend auch die T-Zell-Homeostase beeinflussen müssen, damit Tumor-Zellen auswachsen können. Diese Annahme stimmt mit der bekannten Physiologie reifer T-Zellen überein, welche von klonalen Kompetitionen während homeostatischer und Antigengetriebener Expansion und Kontraktion der T-Zell Population geprägt ist. Der T-Zell-Rezeptor (TZR) ist dabei das zentrale Element dieser klonalen Kompetition. Um die Hypothese zu testen, dass die Entstehung von MTCL durch Onkogene beeinflusst wird, die spezifisch die TZR-Signalvermittlung in Richtung einer gestörten Homeostase treiben, wurden drei Forschungsfelder integriert: 1) Der TZR als Vermittler normaler T-Zell-Homeostase, 2) der Verlust der T-Zell-Homeostase im Verlauf der MTCL-Pathogenese, und 3) die Bedeutung von onkogenen Läsionen in der MTCL-Entstehung.In der ersten Förderperiode wurden die Kooperationen zwischen den Teilprojekten vertieft, unsere Konzepte untermauert und neue in vivo-Modelle etabliert. Die Ergebnisse haben die grundlegenden Konzepte bestätigt. Dabei konnten die erhobenen Daten einer mathematischen Modellierung zugeführt werden, deren Vorhersagen wiederum genutzt wurden, um das Design weiterer Experimente zu optimieren.In der zweiten Förderperiode möchten wir unsere Modelle zum Zusammenspiel von TZRSignalvermittlung und dominanten onkogenen Läsionen in Bezug auf die Störung der T-Zell- Homeostase verfeinern. Wir erwarten, dass die experimentellen Ergebnisse und deren Modellierung unsere zentrale Hypothese um neue Perspektiven erweitern, beispielsweise in Bezug auf die Bedeutung lokaler Unterschiede in der Repräsentation von Selbst-Peptiden für das TZR-Repertoire oder Veränderungen bezüglich der TZR-Abhängigkeit im Verlauf der Lymphompathogenese. Neue Teilkonzepte fokussieren sich dabei auch auf die ersten Schritte der MTCL-Entstehung und zelluläre Interaktionen im Lymphom-Mikromilieu. Die komplementäre interdisziplinäre Expertise der Antragsteller und die gemeinsame Nutzung verschiedener MTCL-Modelle generieren einen wesentlichen Mehrwert, der bezüglich Aufgabenstellung und Machbarkeit von den einzelnen Wissenschaftlern alleine nicht zu erbringen ist. Wir erwarten, dass die Ergebnisse das Verständnis der MTCLPathogenese erheblich verbessern, und dass wichtige Beiträge bezüglich der normalen TZell- Biologie erbracht werden.
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