Rolle genetischer Manipulationen in der mangan-induzierten dopaminergen Neurodegeneration in C. elegans

• Antragstellerin: Professorin Dr. Julia Bornhorst
• Fachliche Zuordnung: Lebensmittelchemie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234632908

Eine berufliche oder ernährungsbedingte Überexposition des essentiellen Spurenelements Mangan (Mn) wird mit neuropsychiatrischen und neuromotorischen Symptomen ähnlich denen des Parkinsonismus (PD) in Zusammenhang gebracht. Bis heute sind die Mechanismen der Mn-vermittelten Neurotoxizität unzureichend aufgeklärt, wobei ein Zusammenhang mit oxidativem Stress, mitochondrialer Dysfunktion und Proteinaggregation vermutet wird. Diese Studie soll der Erfassung möglicher Interaktionen zwischen Mn und PD-assoziierten Proteinen in dem genetisch variablen Fadenwurm Caenorhabditis elegans (C. elegans) dienen. Hierzu werden zunächst Würmer mit einer genetischen Manipulation der PD-assoziierten Gene DJ-1 und PINK1 generiert. Die entsprechenden Proteine sind an der oxidativen Stressantwort beteiligt und ihre Inhibierung verstärkt die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, die Proteinaggregation und die dopaminerge Neurodegeneration. Im Anschluss wird untersucht, ob ein Knockdown oder loss-of-function Mutationen von DJ-1 und PINK1 in Zusammenhang mit einer vermehrten Mn-Aufnahme die Entwicklung von Parkinson beschleunigt oder ob eine Überexpression die Würmer gegen eine oxidativ-induzierte dopaminerge Neurodegeneration, vermittelt durch Mn, schützt. Da PINK1 zudem an der DNA Schadensantwort beteiligt ist und Mn DNA- schadensassoziierte Zellsignalreaktionen beeinflussen kann, soll in dieser Arbeit zudem die DNA Schadensantwort in den oben genannten genetisch manipulierten Würmern in Anwesenheit von Mn untersucht werden. Das Verständnis der Interaktion von Gen- und Umweltfaktoren im C. elegans Modell liefert entscheidende Einblicke in die Mechanismen der Mn-vermittelten Neurotoxizität und des PD sowie in die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien um gegen dopaminerge Neurodegeneration zu schützen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Michael Aschner, Ph.D.