Modulation intrinsischer Immunität durch adenovirale Onkoproteine

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Dobner
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234760463

Die viralen Onkoproteine E1B-55K und E4orf6 sind multifunktionelle, regulatorische Polypeptide, die eine Schlüsselfunktion in der Steuerung des produktiven Infektionszyklus humaner Adenoviren (Ad) und in der Ad-vermittelten Zelltransformation einnehmen. Die wachstumsstimulierenden Eigenschaften der viralen Faktoren werden über die gezielte Nutzung und/oder Inaktivierung zentraler Regulatoren der zellulären Wachstumskontrolle vermittelt. An erster Stelle stehen dabei Tumorsuppressoren (z.B. p53), DNA-Reparaturproteine, Faktoren der Ubiquitin- und SUMO-Konjugationsmaschinerie sowie zelluläre Restriktionsfaktoren, die eine intrinsische Immunität gegenüber Ad-Infektionen vermitteln. Wir haben Hinweise, dass es sich bei diesen Faktoren um verschiedene Komponenten der PML-Kerndomänen (PML-NBs) handelt, deren antivirale Aktivität vermutlich durch posttranslationale Mechanismen (z.B. SUMOylierung) inhibiert wird.In dem geplanten Projekt sollen diese Wirtszell-Faktoren weiter untersucht und die Rolle der PML-NBs in der antiviralen und zellulären Proliferationskontrolle auf molekularer Ebene aufgeklärt werden. Im Mittelpunkt der Arbeiten stehen dabei genetische und biochemische Analysen des PML-NB-assoziierten Tumorsuppressorproteins PML und seinen sechs Isoformen sowie Untersuchungen der viralen Interaktionspartner (E1B-55K und E4orf6) in lytisch infizierten und transformierten Zellen. Im Rahmen des Forschungsvorhabens soll auch die Frage beantwortet werden, ob E1B-55K die antiviralen Eigenschaften der PML-NBs über eine intrinsische E3 SUMO-Ligaseaktivität neutralisiert. Schließlich soll mit Hilfe Isoform-spezifisch rekonstituierter Zelllinien, die Rolle der PML-Isoformen als zentrale Mediatoren einer antiviralen/anti-onkogenen Barriere geklärt werden.Im Ganzen sollen diese Arbeiten zur Aufklärung neuer Strategien viraler Replikation und Onkogenese beitragen. Analoge, in diesem Bereich liegende Forschungskonzepte nehmen gegenwärtig weltweit eine zentrale Stellung ein, da sie die Grundlage für neue Ansätze in der Tumortherapie und in der Entwicklung antiviraler Wirkstoffe schaffen. Als Modellsystem ist die Analyse der Ad Onkoproteine E1B-55K und E4orf6 besonders geeignet zumal ihren lytischen und transformierenden Eigenschaften allgemeingültige Prinzipien viraler Replikation und virus-vermittelter Onkogenese zugrunde liegen

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen