Entwicklung einer peripheren Neuropathie nach einem konditionellen Miz1 knockout in Schwann Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Peter Elsässer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234800982

Miz1 (Myc interacting zinc finger protein 1) ist ein Myc-bindender Transkriptionsfaktor, dessen transaktivierende Funktion besonders für Gene untersucht ist, die Cyclin-abhängige Kinase Inhibitoren wie z.B. p21cip1 oder p15ink4b codieren, oder deren Proteine in Zell-Zell/ Zell-Matrix Interaktionen beteiligt sind, wie z.B. verschiedene Integrine. Bindet Myc an Miz, wird die Genexpression reprimiert. Der konstitutive Miz1 knockout ist lethal am Tag E7.5. In einem konditionellen Miz1 knockout Modell in Keratinozyten haben wir gezeigt, dass dieser Transkriptionsfaktor 1) an der Morphogenese und der Integrität der Haarfollikel beteiligt ist, 2) die induzierte Proliferation ohne Miz1 reduziert ist, während die Zelldifferenzierung stimuliert wird, 3) die Genese und das Wachstum von Papillomen im DMBA/TPA Tumormodell verzögert wird und 4) dass die reduzierte Proliferation und die verzögerte Tumorigenese von p21cip1 abhängt. In Schwann Zellen, die wichtigsten Gliazellen des peripheren Nervensystems, wurden p21cip1 und Integrin ß1 als wichtige Faktoren für die Myelinisierung und die Regeneration beschrieben. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass ein konditioneller knockout von Miz1 in Schwann Zellen zu einer Neuropathie der Hintergliedmaßen führt, die akut in einem Schub zwischen dem 90. (P90) und 120. (P120) Lebenstag der Maus verläuft, sich in erheblichen Bewegungseinschränkungen manifestiert und morphologisch fassbare Veränderungen des N. sciaticus aufweist. Am Tag P30 ist die Struktur des N. Sciaticus unauffällig, so dass offensichtlich keine Entwicklungsstörung vorliegt. Bei älteren Tieren (> P120) sind die Symptome rückläufig, wobei weiterhin signifikante Veränderungen an der Struktur des N. sciaticus zu beobachten sind. Ziel des Projektes ist die phänomenologische Charakterisierung der Neuropathie und ihres zeitlichen Verlaufes, sowie die anschließende molekulare Analyse des zugrunde liegenden Mechanismus. Parallel wollen wir in Zusammenarbeit mit Prof. Senderek, Friedrich-Baur-Institut München, in größeren Patientenkollektiven nachschauen, ob es Veränderungen des Miz1 Gens bei erblichen Neuropathien des Menschen gibt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Jan Senderek; Dr. Armin Zankel