MMP14-Targeting zur Metastasenreduktion und Erhöhung der Radiotherapieeffektivität beim aggressiven triple-negativen Mammakarzinom

• Antragsteller: Dr. Vasileios Askoxylakis
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 235085719

Das Mammakarzinom ist die häufigste Tumorerkrankung der Frau in Industrieländern. Histologisch und morphologisch lässt es sich in mehrere Subtypen unterteilen. Unter denen stellt das triple-negative Mammakarzinom (TNBC) einen besonders aggressiven Subtyp dar, charakterisiert durch erhöhte Fernmetastasierungsrate und assoziiert mit reduziertem Überleben und schlechterer Prognose. Diese Tatsache zeigt die Notwendigkeit für die Entwicklung neuartiger, zielgerichteter therapeutischer Strategien gegen TNBC. Matrix Metalloproteinasen (MMPs) stellen in dieser Hinsicht attraktive Zielstrukturen dar. MMPs haben eine wichtige Rolle sowohl bei Tumorprogressions- als auch bei Metastasierungsprozessen. Insbesondere die Matrix Metalloproteinase 14 (MMP14) ist in triple-negativem Mammakarzinom hochreguliert und fördert den Abbau von Gefäßbasalmembranen und somit die Tumorzellintravasation und Metastasierung. Neuere experimentelle Daten zeigen, dass MMP14-Gen-Knockdown durch RNA Interferenz das invasive und metastatische Potential von Brustkrebszellen reduzieren kann. Ziel des Projektes ist zu prüfen, inwieweit spezifische molekulare Inhibition von MMP14 das Tumorwachstum, die Metastasierungsrate und die Strahlensensibilität von triple-negativem Mammakarzinom beeinflusst. Darüber hinaus werden die biologischen Mechanismen, die für mögliche Effekte zuständig sind charakterisiert. Mit Hilfe etablierter molekularbiologischer Methoden aber auch moderner, fortgeschrittener Techniken, wie z.B. die intravitale Mikroskopie, sowie verschiedener Tiermodelle werden zwei wichtige Aspekte untersucht: Der erste Aspekt beinhaltet die Untersuchung des Potentiales eines MMP14 spezifischen Antikörpers (DX2400) in der Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms. Es wird, neben Tumorwachstum und Metastasierung, untersucht, inwieweit die antikörper-basierte MMP14 Hemmung eine Normalisierung der Tumorgefäße begünstigt und somit eine Verbesserung der Tumoroxygenierung und Strahlentherapieeffektivität fördert. Der zweite Aspekt beinhaltet die Evaluation von Interaktionen zwischen antikörper-basierter MMP14 Inhibition und Stickstoffmonoxid (NO) im Bezug auf die Regulation von Angiogenese und Tumorwachstum. Basierend auf Vorarbeiten, die eine ausschlaggebende Rolle von Stickstoffmonoxid (NO) bei der Gefäßneubildung-Regulation in Tumoren zeigen, und Wechselwirkungen zwischen NO und MMP14 während der Endothelzellmigration demonstrieren, werden im Rahmen des Projektes mögliche Interaktionen der spezifischen MMP14 Hemmung mit den NO-produzierenden Stickstoffmonoxid-Synthasen (NOS) charakterisiert.Die Daten, die im Rahmen des Projektes generiert werden sind von hoher klinischen Relevanz und Wichtigkeit. Die Ergebnisse der präklinischen Arbeit könnten die Basis für klinische Studien bilden, die die Effektivität einer zielgerichteten MMP14 Inhibition innerhalb multimodaler Therapiestrategien beim triple-negativen Mammakarzinom untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Rakesh K. Jain, Ph.D.