Pathologische Ausfaltungen des Myelins: zelluläre Ursachen und Konsequenzen für das Verhalten

• Antragsteller: Professor Dr. Hauke Werner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 235212738

Die Myelinisierung von Axonen ermöglicht die schnelle und präzise Weiterleitung von Aktionspotentialen im Nervensystem - eine Voraussetzung normaler motorischer, sensorischer und kognitiver Fähigkeiten. Die Axon/Myelin-Struktur ist bei Erkrankungen des Myelins und während der normalen Alterung beeinträchtigt. Allerdings sind die molekularen Ursachen und funktionalen Konsequenzen vieler neuropathologischer Merkmale nur unzureichend geklärt, u.a. der häufig beobachteten Ausfaltungen des Myelins. Wir haben eine bisher unbekannte Struktur im zentralen Nervensystem entdeckt - Septin-Filamente im Myelin - die sich longitudinal entlang myelinisierter Axone bildet. Die genetische Deletion dieser Filamente in Sept8-mutanten Mäusen verursacht Ausfaltungen des Myelins als sehr spezifische Neuropathologie. Die Bildung der Septin-Filamente während der Reifung des Myelins ist daher erforderlich, um die Axon/Myelin-Struktur zu stabilisieren. Basierend auf unsren bisherigen Beobachtungen schlagen wir vor zu untersuchen, durch welche molekularen Faktoren die Bildung der Septin-Filamente im Myelin reguliert wird, sowie die Ausfaltungen des Myelins bewirkenden zellulären Kräfte und deren Konsequenzen auf der Ebene des Verhaltens. Das Projekt umfasst Mausgenetik, Biochemie, quantitative Proteomik, konfokale und Elektronenmikroskopie sowie die Verhaltensanalysen. Sept8-mutante Mäuse stellen ein einzigartiges Modell dar, um die Hypothese zu testen, dass die durch die Ausfaltungen des Myelins bedingte Reduktion der Nervenleitgeschwindigkeit hinreichend ist, um Verhaltensfähigkeiten zu beeinträchtigen, wie es z.B. bei psychiatrischen Erkrankungen beobachtet wird. Dieses neue Konzept werden wir in vivo untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen