Migrationsmechanismen von Lymphozyten durch die Blut-Hirn-Schranke, untersucht anhand eines in vitro Modells, das den Blutstrom nachahmt und eine Entzündung simuliert - wie es bei Multipler Sklerose, der häufigsten Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems, der Fall ist.

• Antragstellerin: Dr. Birgit Obermeier, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 235301825

Multiple Sklerose (MS) ist eine häufige neurologische Erkrankung, von der weltweit etwa zwei Millionen Menschen betroffen sind. Die Einwanderung autoreaktiver Immunzellen in das Zentralnervensystem ist ausschlaggebend für die Pathogenese, da diese Zellen eine Schädigung des Hirngewebes hervorrufen. Deshalb haben Medikamente wie beispielsweise Natalizumab einen positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf, da sie das Passieren von Immunzellen durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) verhindern. Ziel des vorliegenden Projekts ist es, die zugrunde liegenden Migrationsmechanismen genauer zu untersuchen. Zu diesem Zweck haben Dr. Ransohoff und sein Team ein in vitro Modell der BHS entwickelt, welches die in vivo Situation sehr gut darstellt. Es enthält eine Endothelzellschicht, welche Zytokinen ausgesetzt wird um eine Entzündung zu simulieren. Weiterhin berücksichtigt das Modell Scherkräfte um den Blutstrom nachzuahmen. Mit diesem Modell durchgeführte vorausgehende Studien haben ergeben, dass Monozyten, jedoch nicht Lymphozyten, am entzündeten Endothel haften blieben, wenn sie auf das Chemokin CXCL12 trafen, obwohl beide Zelltypen den passenden Chemokinrezeptor CXCR4 exprimierten (Man S et al., 2012). Unerwarteterweise hatte dies die Transmigration von T- und B-Zellen zur Folge. Wir nehmen an, dass der Kontakt zwischen Monozyten und Endothelzellen die Sekretion verschiedener Faktoren (Chemokine, Zytokine, proteolytische Enzyme) auslöst, welche die Oberfläche des Endothels so verändern, dass auch Lymphozyten direkt interagieren können. Im Rahmen des hier beschriebenen Projekts werden wir diese Hypothese mithilfe unseres innovativen in vitro BHS-Modells prüfen sowie weiterführende Fragestellungen behandeln. Zunaechst soll untersucht werden, wie der Arrest von Monozyten die Oberfläche des Endothels auf molekularer Ebene verändert. Anschließend soll getestet werden, ob diese Modifikationen ausreichen, um die Transmigration von Lymphozyten anzuregen. Darüber hinaus ziehen wir in Betracht, dass Lymphozyten möglicherweise auch ohne Monozyten in der Lage sein können, die BHS zu überqueren, jedoch in einem Chemokinmilieu, welches spezifisch den Arrest von Lymphozyten induziert. Die Identifikation eines solchen Lymphozyten-Arrest-Chemokins ist ein weiteres Ziel des Vorhabens. Außerdem soll die Technologie der Video-Mikroskopie Anwendung finden, um Interaktionen zwischen Endothelzellen, Monozyten und Lymphozyten unter Berücksichtigung von Scherkräften sichtbar zu machen und zu charakterisieren. Aus diesem Projekt gewonnene Erkenntnisse haben das Potential, die Entwicklung neuer selektiver Medikamente zu ermöglichen, welche die Infiltration autoreaktiver Immunzellen in MS verhindern können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Richard M. Ransohoff