Der Einfluss von Gewebe-spezifischer Hämoxygenase-1 (HO-1) Defizienz auf den neuronalen Schaden nach subarachnoidaler Hämorrhagie in Mäusen: die Rolle von Kohlenmonoxid (CO)

• Antragsteller: Professor Dr. Nils Schallner
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 235925627

Die endogene Produktion von Kohlenmonoxid (CO) durch das Enzym Hämoxygenase-1 (HO-1) ist ein bedeutender zellulärer Schutzmechanismus. Die Wichtigkeit der endogenen CO Produktion wird durch mehrere Erkenntnisse verdeutlicht: 1. humane HO-1 Defizienz führt zu einem schweren Krankheitsbild mit frühzeitigem Tod, 2. klassischer genetischer HO-1 Knockout in Tieren führt zu einer stark verkürzten Lebensdauer, 3. Überexpression oder Induktion von HO-1 und exogene Applikation on CO wirkt in verschiedenen Modellen protektiv. Wir konnten kürzlich zeigen, dass exogene Applikation von CO, entweder inhalativ oder systemisch durch ein CO releasing molecule (CO-RM), neuroprotektiv wirkt. Zwei wichtige Fragen sind bisher unbeantwortet: 1. Welche Bedeutung hat die Zell-spezifische Expression von HO-1? 2. Gleichen sich endogen produziertes und exogen appliziertes CO hinsichtlich ihrer protektiven Wirkungen? Um diese Fragen zu beantworten, möchten wir ein etabliertes Modell für einen neuronalen Schaden (subarachnoidale Hämorrhagie, SAH) verwenden, bei dem bereits gezeigt wurde, dass HO-1 vermehrt exprimiert wird und protektiv wirkt. Mit der Hilfe von HO-1 Knockout Mäuse mit globaler HO-1 Defizienz oder Gewebe-spezifischer Defizienz entweder der Endothelzell-, der neuronalen oder der Mikroglia-HO-1 möchten wir die spezifische protektive Bedeutung der HO-1 in diesen Zell-Populationen charakterisieren. Hierfür werden wir folgende Hypothesen untersuchen: 1. HO-1 Expression schützt vor SAH-induziertem neuronalen Schaden. Ziel 1: Den Effekt einer globalen HO-1 Defizienz auf den neuronalen Schaden nach SAH zu untersuchen.2. Endothelzell-spezifische HO-1 ist von protektiver Bedeutung bei SAH-induzierten zerebralen Vasospasmen und endothelialer Dysfunktion. Ziel 2: Zu untersuchen, inwiefern die endotheliale HO-1 Defizienz zum neuronalen Zelltod nach SAH beiträgt. 3. Neuronen-spezifische HO-1 verhindert den neuronalen Zelltod nach SAH. Ziel 3: Den Einfluss der neuronalen HO-1 Defizienz auf den neuronalen Zelltod nach SAH zu untersuchen. 4. Mikroglia-spezifische HO-1 moduliert die Häm-Elimination und die SAH-induzierte Neuroinflammation. Ziel 4: Untersuchung des Einflusses der Mikroglia-spezifischen HO-1 Defizienz auf den SAH-getriggerte neuronalen Zelltod. 5. Inhalation von CO oder intravenöse Applikation von CO durch das CO-RM ALF186 kann die defiziente endogene CO Produktion in HO-1 Knockout Mäusen kompensieren und die Zell-spezifischen pathologischen Phänotypen aufheben. Ziel 5: Untersuchung des potentiell protektiven Effektes von exogener CO Gas-Applikation auf den SAH-induzierten neuronalen Schaden in Mäusen mit globaler und Gewebe-spezifischer HO-1 Defizienz.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Leo E. Otterbein