Integration DNA- und RNA- basierter Methoden zur Prädiktion von Therapieansprechen und Überleben bei neoadjuvanter Chemotherapie bei Mammakarzinom

• Antragsteller: Dr. Bruno Valentin Sinn
• Subject Area: Pathologie
• Term: from 2013 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 236050770

Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen und ist für 14% der durch Krebs bedingten Mortalität verantwortlich. Die Therapieentscheidung basiert auf der Bestimmung der Expression des Östrogenrezeptors, Progesteronrezeptors und des Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) mittels Immunhistologie. Das Verständnis der Biologie des Mammakarzinoms beruht auf Genexpressionsstudien, die zur Definition intrinsischer Subtypen geführt haben. Das Konzept wurde kürzlich in die St. Gallen Richtlinien für das Management des Mammakarzinoms aufgenommen. Allerdings gibt es kein standardisiertes Protokoll für die Subtypisierung und die vorgeschlagene Methode unterliegt technischen Limitationen der Immunhistologie. Während dieser Ansatz gut geeignet ist, um Patientinnen für eine hormonelle oder eine anti-HER2 Therapie auszuwählen, ist in vielen Fällen unklar, ob eine Patientin von einer konventionellen Chemotherapie profitiert. Es besteht klinischer Bedarf für neue prädiktive Tests, um Patientinnen für eine Chemotherapie auszuwählen.Sequenzierungsmethoden, die das gesamte Genom abdecken, sind heute schnell und kosteneffektiv genug, um den klassischen Blick auf die Biologie des Mammakarzinoms zu verändern. Daten aktueller Studien haben zu neuen Einblicken in molekulare Mechanismen geführt und zeigen einen vielversprechenden Weg auf, der Heterogenität des Mammakarzinoms zu begegnen. Während die meisten dieser Studien darauf zielen, neue biologische Subgruppen zu definieren und potentielle Angriffspunkt zielgerichteter Therapien zu detektieren, ist dieses Projekt darauf ausgerichtet, neue Technologien zur Beantwortung definierter klinischer Probleme zu nutzen, also die Voraussage des Therapieansprechens und Überlebens nach neoadjuvanter Chemotherapie.Das Projekt ist auf Transkriptomanalysen mittels RNA-Sequenzierung fokussiert. Diese Methode erlaubt es, das Transkriptom eines Tumors mit translationalen und posttranskriptionalen Elementen in hoher Auflösung darzustellen. Die Daten werden mit Daten von DNA-Sequenzierungs- und Genexpressionsstudien kombiniert, um therapieresistente und sensitive Subgruppen des Mammakarzinoms zu identifizieren.Die Tumorbank des MD Anderson Cancer Center besteht aus einer großen Zahl gut charakterisierter gefrorener und formalinfixierter prätherapeutischer Nadelbiopsien von Patientinnen, die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben. Eine Findungsstudie wird an gefrorenem Material durchgeführt, dann werden die Ergebnisse auf formalinfixiertes Gewebe übertragen.Das Ziel des Projekts ist, molekulare Marker für die Prädiktion des Therapieansprechens und Überlebens zu definieren, um die klinische Therapieentscheidung beim Mammakarzinom zu erleichtern. Dies ist der erste Ansatz, um mittels Daten der RNA-Sequenzierung prädiktive und prognostische Subgruppen zu definieren. Die Ergebnisse können dazu beitragen, Therapieentscheidungen beim Mammakarzinom zu verbessern und zu individualisieren.

• DFG Programme: Forschungsstipendien
• International Connection: USA
• Gastgeber: Professor Dr. W. Fraser Symmans