Differenzierter Einfluss des Alters auf die immunsuppressive Therapie nach Organtransplantation

• Antragsteller: Dr. Felix Krenzien
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236131746

Der Alterungsprozess ist mit der Abnahme der funktionellen Leistungsfähigkeit des Immunsystems assoziiert, wobei dessen Einfluss auf Organtransplantation unzureichend verstanden ist. Die vorliegende Studie wird altersabhängige Immunantworten auf Immunsuppressiva bei Organtransplantation untersuchen und Mechanismen identifizieren, die eine längere Transplantatfunktion bei älteren Menschen bedingen.Das Altern des Immunsystems - die Immunoseneszenz - beeinflusst dessen Funktionsfähigkeit, wobei die Wechselwirkung auf Organtransplantation nicht suffizient untersucht ist. Seit mehr als einem Jahrzehnt kommt es zu einem dramatischen Anstieg der älteren Organsspender und Empfänger, die den höchsten proportionalen Anstieg aufweisen. Diese demographische Verschiebung zugunsten älterer Organempfänger begründet die Notwendigkeit der Untersuchung der immunsuppressiven Therapie nach Transplantation. Zur Optimierung der Transplantatfunktion ist eine altersabhängige Adjustierung der Immunsuppression denkbar und kritisch zu evaluieren. Das Hauptziel der vorliegenden Studie ist, die altersabhängige alloimmune Antwort nach Organtransplantation zu charakterisieren. Die Anpassung der immunsuppressiven Therapie bei alten Patienten wird eine längere Transplantatfunktion ermöglichen. Rapamycin und CTLA4-lg sind Immunsuppressiva, die zur Prävention der Abstoßung eines Transplantats eingesetzt werden. Rapamycin hemmt den Zellzyklus der regulatorischen T-Zellen (TRegs) durch Komplexbildung mit dem Protein Mammalian Target of Rapamycin - mTOR. CTLA4lg hemmt die Kommunikation von T-Zellen mit antigenpräsentierenden Zellen, die wiederum die T-Zell-Aktivierung blockiert. Tullius et al. haben anhand eines Herztransplantationsmodelles der Maus gezeigt, dass Rapamycin eine längere Transplantatfunktion bei älteren Mäusen ermöglicht. Hingegen bewirkte die Gabe des Fusionsproteins CTLA4-lg einen dramatischen Abfall der Transplantatfunktion bei älteren Mäusen, wobei bei jüngeren Mäusen eine verbesserte Transplantatfunktion nachzuweisen war.Zusammenfassend wird den Immunsuppressiva ein altersspezifischer Effekt zugeschrieben, wobei alte Empfänger von einer immunsuppressiven Therapie mit Rapamycin profitieren könnten. Basierend auf den vorliegenden Ergebnissen wird bei älteren Organempfängern unter der Blockade von mTOR von einer verlängerten Transplantatfunktion ausgegangen. Diese Hypothese wird anhand folgender Zielstellung überprüft: Ziel 1Charakterisierung der alloimmunen Antwort von jungen sowie alten Empfängern in Abhängigkeit der Immunoseneszenz sowie Rapamycin-Therapie, die eine Verlängerung der Transplantatfunktion ermöglichen. Vergleich der alloimmunen Antwort bei jungen und alten Empfängern unter der Therapie mit CTLA4-Ig.Ziel 2Die Identifikation von zellulären und molekularbiologischen Wirkungsmechanismen der Immunoseneszenz sowie der Rapamycin-Therapie, die bei älteren Empfängern eine Verlängerung der Transplantatfunktion ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Stefan Tullius, Ph.D.