Die Rolle des nukleären Rezeptors LRH-1/NR5A2 in der Regulation der T-Helferzell-Differenzierung und Immunpathologien

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Brunner
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236581945

Liver Receptor Homolog-1 (LRH-1/NR5A2) ist ein nukleärer Rezeptor und Transkriptionsfaktor, welcher vor allem in Geweben endodermalen Ursprungs exprimiert ist, wo er Entwicklung, Metabolismus und Steroidsynthese reguliert. Im Vorgängerprojekt konnten wir jedoch als erste aufzeigen, dass LRH-1 auch in T Lymphozyten exprimiert ist und dort eine kritische Rolle spielt in der transkriptionellen Regulation der Proliferation, Differenzierung und Effektorfunktionen. So zeigten LRH-1-defiente T Lymphozyten eine starke Beeinträchtigung in der Vermittlung protektiver Immunantworten, wie auch der Induktion immunpathologischer Erkrankungen. Interessanterweise scheint jedoch die Aktivierung LRH-1-defizienter T Lymphozyten nicht beeinträchtigt zu sein. So zeigten diese eine normale Aufregulierung verschiedener Aktivierungsmarker und setzten massiv mehr spezifische Zytokine frei als ihre wildtypischen Kontrollen, was auf eine starke Polarisierung der T Zelldifferenzierung schliessen lässt.Dieses Projekt will darum die Rolle von LRH-1 in der T Helferzell-Differenzierung untersuchen. Insbesondere soll die transkriptionelle Regulation der in der T Zelldifferenzierung und Polarisierung kritischen Transkriptionsfaktoren Tbet, Stat4 und GATA3 durch LRH-1 untersucht werden, und wie LRH-1 die Differenzierung von T Helfer, resp. T Zytotox 1 und 2 Zellen und assoziierten Immunantworten beeinflusst. Zudem soll in einem Mausmodell für entzündliche Darmerkrankungen das therapeutische Potenzial der LRH-1-Hemmung in T Lymphozyten untersucht werden. Diese Untersuchungen werden neue Erkenntnisse über die Rolle dieses nukleären Rezeptors in der transkriptionellen Regulation der T Zelldifferenzierung und Polarisierung liefern, und LRH-1 als therapeutisches Target in der Behandlung T Zell-vermittelter Erkrankungen definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen