Cooperative interaction between serotonergic signalling and extracellular matrix in regulation of synaptic plasticity under physiological and pathological conditions

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Josephine Labus; Professor Dr. Evgeni Ponimaskin
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236615066

Dauerhafte Änderungen in der Effizienz der synaptischen Übertragung sind ein zentraler neurophysiologischer Mechanismus für Lernprozesse und das Gedächtnis. Synaptische Plastizität geht einher mit molekularen und morphologischen Veränderungen in der Prä- und Postsynapse und führt zur Neuverdrahtung des neuronalen Netzes, was neben physiologischen Prozessen auch für zahlreiche neurologische und kognitive Erkrankungen von großer Bedeutung ist.In früheren Studien konnten wir zeigen, dass der Serotoninrezeptor 7 (5-HT7R) an der Modulation neuronaler Morphologie beteiligt ist. Die 5-HT7R-vermittelte Aktivierung des heterotrimeren G-Proteins G12 führt zur Aktivierung der kleinen GTPase Cdc42, was eine Reihe morphologischer Veränderungen, wie Auswachsen von Neuriten und Synaptogenese, induziert. Neben neuronaler Signalverarbeitung hängt synaptische Plastizität auch von der Reorganisation der Extrazelluären Matrix (EZM) ab. Der Hauptbestandteil der EZM im Gehirn ist Hyualuronsäure (HA), welche das Gerüst sogenannter perineuronaler Netze bildet. Der wichtigste Rezeptor für HA ist das Transmembranprotein CD44.Kürzlich konnten wir die funktionelle Wechselwirkung zwischen serotonerger Signaltransduktion und der EZM aufdecken und identifizierten einen neuartigen Signalweg, der 5-HT7R, CD44, die Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) sowie die kleine GTPase Cdc42 umfasst. Der zugrundeliegende Mechanismus beinhaltet die 5-HT7R-vermittelte Aktivierung von MMP-9, was die Spaltung von CD44 und nachfolgend die Aktivierung von Cdc42 bewirkt. Außerdem konnten wir eine physikalische Interaktion von 5-HT7R und CD44 aufdecken. Bislang sind Mechanismen, die die Bildung und Stabilität des 5-HT7R/CD44-Komplexes regulieren sowie dessen funktionelle Bedeutung in Neuronen, jedoch noch nicht bekannt. Ein wichtiges Ziel des vorliegenden Antrags ist es, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die die Bildung von 5-HT7R/CD44-Komplexes regulieren. Des Weiteren sollen die funktionellen Konsequenzen dieses Komplexes in Neuronen, einschließlich der Modulation von intrazellulären Signalwegen, strukturellen Veränderungen und synaptischer Plastizität, aufgeklärt werden.In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass CD44 im Gehirn post-translational durch Palmitoylierung modifiziert ist. Weiterhin konnten wir die mutmaßliche Palmitoylierungsstelle innerhalb der C-terminalen Domäne von CD44 identifizieren. Daher ist unser zweites Ziel, die molekularen Mechanismen, die für die Regulation von CD44 Palmitoylierung verantwortlich sind, zu bestimmen sowie zu analysieren, inwiefern CD44 Palmitoylierung das 5-HT7R/CD44 Signalverhalten in Neuronen modulieren kann. Letztlich, werden wir die Bedeutung des 5-HT7/CD44 Signalkomplexes und der Palmitoylierung von CD44 in vivo unter physiologischen und pathologischen Bedingungen untersuchen, wobei letzteres auch die Verifizierung des 5-HT7R/CD44-Komplexes als ein potentielles therapeutisches Ziel bei der Behandlung von Depressionen einschließt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen