Funktionen der Ternary Complex Factors in pankreatischen beta-Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Gerald Thiel
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236732209

In dem Forschungsprojekt soll mit Hilfe eines neuen Mausmodells die funktionelle Rolle der Ternary Complex factors (TCF) in den beta-Zellen des Pankreas aufgeklärt werden. Die TCFs bilden zusammen mit einem Serum-response Factor (SRF) einen ternären Nukleoproteinkomplex, der die Transkription von Genen aktiviert, die ein Serum response Element in ihrer regulatorischen Region besitzen. Die TCF-Proteine beeinflussen auch die Transkription von Genen, die von dem Transkriptionsfaktor AP-1 kontrolliert werden. Die Aktivität von Elk-1, eines TCF-Proteins, ist nach Glucose-Stimulation in den beta-Zellen des Pankreas erhöht. Die Aktivität von Elk-1 wird auch mit der Regulation von Zellwachstum und Zelltod korreliert. In meiner Arbeitsgruppe wurden transgene Mäuse generiert, die Doxycyclin-abhängig eine dominant-negative Mutante von Elk-1 in den beta-Zellen des Pankreas exprimieren. Die Elk-1-Mutante interferiert mit der DNA- und SRF-Bindung von allen TCF-Proteinen, so dass dadurch die Aktivität der gesamten TCF-Proteinfamilie gehemmt wird. Die ersten qRT-PCR-Daten zeigen, dass die beta-Zell-spezifische Expression der Elk-1-Mutante in den beta-Zellen die Expression von Pdx-1 und Insulin hemmt. Im Rahmen des Forschungsprojekts soll untersucht werden, welche Auswirkung die Expression der Elk-1-Mutante auf die Sekretion von Insulin, die Glucosehomöostase, die beta-Zell-Proliferation und Apoptose hat. Neue TCF-regulierte Gene in den beta-Zellen sollen mit Hilfe der Microarray-Technik identifiziert werden. Die Identifikation von TCF-regulierten Zielgenen, die die Insulinbiosynthese und -sekretion, die Glucosehomöostase und die Zellproliferation und den Zelltod beeinflussen, eröffnet neue Wege zur Analyse der molekularen Grundlagen von Diabetes.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Michael D. Menger; Professor Dr. Frans Schuit