Charakterisierung protektiver Eigenschaften des Gallensäure-Phospholipid-Konjugates Ursodeoxycholyl Lysophosphatidylethanolamid (UDCA-LPE) in der Hepatofibrogenese

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Anita Pathil-Warth
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236740732

Persistierende entzündliche Veränderungen der Leber sind die Grundlage für die Entstehung der Leberfibrose. Mit zunehmender Inzidenz chronisch-inflammatorischer Lebererkrankungen, wie z.B. der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD), sind neue, therapeutische Strategien zur Verhinderung der fibrotischen Progression dringend erforderlich. Da inflammatorische Stimuli die Fibrogenese unterhalten, wäre die Entwicklung anti-fibrogener Substanzen wünschenswert, die neben der Fähigkeit zur Hemmung der extrazellulären Matrixproduktion auch in der Lage sind, die inflammatorische Reaktion in der Leber zu unterdrücken. Basierend auf den bekannten anti-inflammatorischen Eigenschaften bestimmter Phospholipide wie Phosphatidylcholin wurde in unserer Arbeitsgruppe das Gallensäure-Phospholipid-Konjugat Ursodeoxycholyl Lysophosphatidylethanolamid (UDCA-LPE) als neue hepatoprotektive Substanz entwickelt. Unsere vorhergehenden Arbeiten zeigten ausgeprägte anti-apoptotische und anti-inflammatorische Effekte von UDCA-LPE gegenüber TNF-induzierter Zytotoxizität in vitro, sowie hepatoprotektive Eigenschaften in Mausmodellen der Endotoxin-vermittelten Hepatitis und NAFLD in vivo.Ziel des vorliegenden DFG-Antrages ist die Charakterisierung der anti-fibrogenen Funktionen von UDCA-LPE und dessen Einfluss auf pro-fibrogene Signalwege in der Hepatofibrogenese. In unseren Vorarbeiten konnten wir anti-fibrogene Eigenschaften des Konjugates in experimentellen Modellen der Sternzellaktivierung in LX2-Zellen, sowie im Mausmodell der fortgeschrittenen NASH mit Fibrose durch Methionin-Cholin-Defizienz nachweisen. In primären, humanen hepatischen Sternzellen sollen nun diese Ergebnisse verifiziert und die Mechanismen, die zur Hemmung der TGF-vermittelten Signaltransduktion beitragen, insbesondere in Hinblick auf die durch UDCA-LPE supprimierte Phosphorylierung von Smad3 und Smad2, analysiert werden. Neben dem Einfluss des Konjugates auf hepatische Sternzellen soll auch die Wirkung von UDCA-LPE auf eine TGF-vermittelte epithelial-mesenchymale Transition (EMT) in primären, murinen Hepatozyten untersucht werden. In unseren Vorarbeiten konnten wir deutliche entzündungshemmende Funktionen von UDCA-LPE nachweisen u.a. durch die Fähigkeit der Substanz zur Inhibition der Sekretion inflammatorischer Zyto- und Chemokine durch Makrophagen. Ziel des Antrages ist daher auch die Untersuchung der Suppression wichtiger inflammatorischer Mediatoren durch UDCA-LPE in Hinblick auf dessen Einfluss auf Signalwege wie z.B. den Interleukin-6/pStat3 Signalweg, dem auch in der Hepatofibrogenese eine wichtige Rolle zugeschrieben wird. Weiterhin wird eine protektive Wirkung des Konjugates in vivo im Mausmodell der NASH-induzierten Fibrose und Hepatokarzinogenese untersucht. Die Ergebnisse sollen zur genauen Charakterisierung des Wirkungsprofiles von UDCA-LPE hinsichtlich eines möglichen therapeutischen Einsatzes zur Verhinderung der fibrogenen Progression chronischer Lebererkrankungen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dr. Walee Chamulitrat, Ph.D.