Steuerung neuronaler Aktivität durch den Co-Transmitter ATP: Rolle von P2Y1-Rezeptoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Bulbus olfactorius gehört zu den Hirnregionen, die die höchste Expression von Rezeptoren des purinergen Transmittersystems aufweisen. Dennoch ist dessen Funktion in dieser Schaltstelle zur Verarbeitung von Geruchsinformationen noch weitestgehend unbekannt. Wir konnten in vorherigen Arbeiten zeigen, dass sensorische olfaktorische Neurone an ihren axonalen Endigungen im Glomerulus, welcher eine Verarbeitungseinheit für Geruchsinformationen im bulbus darstellt, ATP freisetzen. Ziel des Projektes war es nun, den Einfluss von ATP auf das neuronale Netzwerk im bulbus olfactorius genauer zu entschlüsseln und darüber Hinweise auf die Rolle von ATP für die Prozessierung von Geruchsinformation zu gewinnen. Die photolytische Freisetzung von ATP mittels Spot-Laser, die in der Kinetik einer vesikulären synaptischen Freisetzung nahe kommt, ermöglichte es uns, gezielt den Einfluss von ATP auf die neuronale Kommunikation in den Glomeruli zu untersuchen. Es stellte sich heraus, dass anders als zuvor angenommen Mitral- und tufted-Zellen, die output-Neurone des bulbus olfactorius, nicht direkt auf ATP reagieren, sondern dass sie nach ATP-Freisetzung im Glomerulus von einer dritten Neuronenpopulation erregt werden. Mit Hilfe von transgenen Tieren, die Neuronen-spezifisch den genetisch codierten Calcium-Indikator GCaMP6s exprimieren, konnten wir eine Gruppe von juxtaglomerulären Interneuronen identifizieren, die direkt auf die ATP Freisetzung mit einem Calcium Signal reagieren und daraufhin das Netzwerk, also auch die Mitral- und tufted-Zellen, erregen könnten. Den Mechanismus dieser indirekten Erregung konnten wir allerdings in der Projektzeit nicht aufklären, denn alle bisher verwendeten Antagonisten für Neurotransmitterrezeptoren der Prinzipal- und Interneurone sowie der Zentrifugalfasern (Glutamat, GABA, Ach, NA, Dopamin, 5-HAT, Histamin, Vasopressin sowie Oxytocin) konnten die indirekte Reaktion nicht verhindern. Wir konnten durch Vergleich der Erregungsmuster der Mitralzellen in An- bzw. Abwesenheit eines P2Y1-spezifischen Antagonisten zeigen, dass ATP in Ruhe sowie bei eingehenden Geruchssignalen endogen freigesetzt wird und über P2Y1-Rezeptor-abhängige Signalwege die Erregbarkeit der Mitralzellen beeinflusst. Allerdings scheint der Einfluss gegensätzlich zu sein, je nachdem, ob das Netzwerk spontan aktiv ist, oder afferente Erregung durch das Netzwerk prozessiert wird: Bei spontaner Netzwerkaktivität führen P2Y1-abhängige Mechanismen zu einer höheren Frequenz an upstates, Phasen mit depolarisiertem Membranpotential und hoher Erregbarkeit der Mitralzelle, während bei Stimulation der olfaktorischen Axone P2Y1- abhängige Mechanismen zu einer Inhibition der Mitralzelle führen. Insgesamt zeigen die Untersuchungen bedeutenden Einfluss purinerger Signalwege auf das prozessierende neuronale Netzwerk. Die beteiligten neuronalen Schaltkreise und Transmitter des scheinbar komplexen purinergen Beitrags zur Prozessierung der Geruchssignale sollen in Folgeprojekten aufgeklärt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2018) „Adenosine A1 receptor activates background potassium channels and modulates information processing in olfactory bulb mitral cells.“ J Physiol. 596(4):717-733
Rotermund N, Winandy S, Fischer T, Schulz K, Fregin T, Alstedt N, Buchta M, Bartels J, Carlström M, Lohr C, Hirnet D
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(2018) „Adenosine A1 Receptor-Mediated Attenuation of Reciprocal Dendro-Dendritic Inhibition in the Mouse Olfactory Bulb.“ Front. Cell. Neurosci. 11:435
Schulz K, Rotermund N, Grzelka K, Benz J, Lohr C, Hirnet D
