Funktion von Meprin beta in der Alzheimer Krankheit

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Becker-Pauly; Professor Dr. Claus Ulrich Pietrzik
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Biochemie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236873051

Die Generierung von Amyloid beta Peptiden (Abeta) wird als Ursache der Pathogenese der Alzheimer Erkrankung (AD) postuliert. Deshalb ist die Charakterisierung des proteolytischen Netzwerkes, welches für die Entstehung von Abeta Isoformen verantwortlich ist, von großer Bedeutung. Dieser amyloidogene Weg, bei dem Abeta aus dem Vorläuferprotein APP (amyloid precursor protein) sequentiell herausgespalten wird, wird initiiert durch die extrazelluläre Aktivität von BACE 1 (beta-site APP cleaving enzyme 1) und der anschließenden Freisetzung von Abeta durch den gamma-Sekretasekomplex. Da beide Proteasen mehrere Sequenzmotive im APP nutzen können, variieren die Abeta Peptide in der Länge. BACE 1 generiert Abeta an den N-terminalen Positionen p1 oder p11 (Abeta1-x/Abeta11-x), wohingegen die gamma-Sekretase verschiedene Positionen innerhalb der Membranregion von APP spalten kann, wodurch Peptide mit unterschiedlichen C-Termini entstehen. Interessanterweise wurden verstärkt N-terminal trunkierte Abeta Peptide, beginnend mit p2, in Gehirnen von AD Patienten detektiert, die eindeutig nicht durch die Aktivität von BACE 1 erklärt werden konnten. In der ersten Förderphase konnten wir die Metalloprotease Meprin beta als APP spaltendes Enzym identifizieren, welches in der Lage ist, Abeta Peptide beginnend mit Aspartat in p1 oder Alanin in p2 zu generieren. Die beta-Sekretaseaktivität von Meprin beta ist unabhängig von BACE 1, wird aber beeinflusst durch Mutationen der Abeta Sequenz im N-terminalen Bereich, wie sie auch bei familiärer AD vorkommen. In der zweiten Förderphase werden wir primär die in vivo Funktion von Meprin beta bei der Entstehung der AD analysieren. Die Krankheitsentstehung korreliert u.a. mit der Aggregationsfähigkeit verschiedener Abeta Peptide. Wir konnten zeigen, dass Abeta2-40 die Aggregation andere Abeta-Spezies verstärkt. Deshalb werden wir Meprin transgene wie auch defiziente Mäuse mit App überexprimierenden Mäusen kreuzen, die den wildtypischen N-Terminus tragen (APPlon), um den Einfluss dieser Protease auf die Entstehung der AD zu ermitteln. Zusätzlich werden wir mittels eines viralen Systems eine Überexpression von Meprin beta in den transgenen APPlon Mäusen induzieren, um die AD Pathologie möglicherweise zu stimulieren. Dieses Projekt wird zeigen, ob Meprin beta unmittelbar an der Entstehung und Progression der AD beteiligt ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen