Erforschung transkriptioneller Dysregulation bei Morbus Huntington: Durch Genom-weite Kartierung von Genen, deren Promotoren direkt vom Protein Huntingtin beeinflusst werden, sollen Erkenntnisse über den Umfang und die Mechanismen von Transkriptionsstörungen bei M. Huntington gewonnen werden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Morbus Huntington ist eine unheilbare neurodegenerative Erkrankung und wird durch eine Akkumulation der mutanten Form des Proteins Huntingtin verursacht. Die Akkumulation des mutanten Proteins führt dabei zu Neurodegeneration und letztlich zum Untergang von Nervenzellen. Ein effizienter Abbau des mutanten Huntingtins ist daher ein potenzieller Ansatzpunkt um die Zellen vor der toxischen Wirkung des Proteins zu schützen. Das vorliegenden Projekt beschreibt einen solchen Ansatz zu verbessertem Proteinabbau durch Acetylierung von mutantem Huntingtin an Lysin-Residuum 444. Vermehrte Acetylierung an diesem Residuum führt dabei zu verstärktem Abbau des Huntingtins durch Autophagie. Der Abbau des mutanten Proteins wird dadurch beschleunigt, was zu einem Schutz vor toxischen Effekten führt. Dies konnte in sowohl in primären kortikalen und striatalen Neuronen als auch im C. elegans-TiermodeW bestätigt werden. Dagegen akkumulierte Huntingtin verstärkt, wenn die Acetylierung an Lysin-Residuum 444 unterbunden wurde, wobei sich dann auch die toxische Wirkung verstärkte. Das Projekt identifiziert zum einen Acetylierung als ein "Signal" zum Abbau von mutantem Huntingtin und zeigt zum anderen Proteinacetylierung als einen möglichen therapeutischen Ansatzhebel beim Morbus Huntington auf.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Huntington's disease protein contributes to RNA-mediated gene silencing through association with Argonaute and P bodies. Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Aug 5; 105(31): 10820-5
Savas JN, Makusky A, Ottosen S, Baillat D, Then F, Krainc D, Shiekhattar R, Markey SP, Tanese N
- Acetylation targets mutant huntingtin to autophagosomes for degradation. Cell. 2009 Apr 3;137(l):60-72
Jeong H, Then F, Melia TJ Jr, Mazzulli JR, Cui L, Savas JN, Voisine C, Paganetti P, Tanese N, Hart AC, Yamamoto A, Krainc D
