Entwicklung neuartiger biomimetischer, nanostrukturierter Wirkstoffträgersysteme mit verlängerter Verweilzeit im Blutkompartiment nach systemischer Applikation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Wirkstoffapplikation über den Blutkreislauf bietet die Möglichkeit einer Medikamentenverteilung im gesamten Körper, die derzeit für die Therapie zahlreicher schwerwiegender Erkrankungen genutzt wird. Systemische Therapiestrategien sind jedoch aufgrund der ungerichteten Verteilung des eingebrachten Wirkstoffs im Organismus häufig mit signifikanten Nebenwirkungen verbunden. Durch Wirkstoffverkapselung in polymere NP wird eine zielgerichtete und kontrollierte Freigabe des verkapselten Medikaments am gewünschten Wirkort ermöglicht. Um die Anreicherung der wirkstoffbeladenen NP im Zielgewebe zu optimieren, müssen die eingesetzten Formulierungen eine möglichst lange Verweilzeit im Blutkompartiment aufweisen. Dafür sollte die NP-Oberfläche durch geeignete Maßnahmen maskiert werden, um Interaktionen mit dem Immunsystem zu minimieren. Bisherige Oberflächenmodifikationsmaßnahmen mit beispielsweise Poly(ethylenglykol)en (PEG) sind nur eingeschränkt erfolgreich, da auch PEG-modifizierte NP Immunreaktionen auslösen, die bei wiederholten Applikation deren rasche Elimination aus dem Blutkreislauf (ABC-Phänomen) bewirken. Demnach wären neue Ansätze zur Oberflächenmodifikation nanostrukturierter Wirkstoffträgersysteme von großem Nutzen. Im Rahmen des Forschungsstipendiums wurde die Eignung neuartiger biomimetischer Oberflächenmodifikationen auf die Verweilzeit polymerer, nanostrukturierte Wirkstoffträgersysteme im Blutkompartiment nach systemischer Applikation evaluiert. Hierfür wurden neuartige Polymere synthetisiert und physikochemisch charakterisiert. Die amphiphilen Eigenschaften der synthetisierten Polymere eigneten sich hervorragend zur Herstellung kolloidaler Partikel, wobei es während des Herstellungsprozesses zur spontanen Selbstorganisation des Polymers in Wasser und damit zur Ausbildung einer core-corona-Struktur kam. Biomimetische NP zeichneten sich durch eine hohe Kolloidstabilität aus. Darüber hinaus konnte eine geringe Proteinadsorption auf und Komplementaktivierung durch diese/n potentiellen Wirkstoffträgersysteme/n beobachtet werden. Zellkulturstudien zeigten eine geringe Zytotoxizität und eine zur unbeschichteten Kontrollformulierung verminderte Makrophageninternalisierung. Nach intravenöser Applikation von biomimetischen NP in Ratten konnte kein signifikanter Anstieg der Immunoglobulin-Konzentration beobachtet werden. PEGylierte NP hingegen führten zur Bildung erhöhter, PEG-spezifischer Antikörpertiter. Sowohl biomimetisch als auch PEGylierte NP wiesen nach der ersten Applikation eine verlängerte Verweilzeit im Blutkreislauf auf. Nur biomimetsich-modifizierte NP konnten das ABC-Phänomen überwinden und zeigten auch nach der zweiten Applikation eine verlängerte Blutverweilzeit, wohingegen PEGylierte NP einer raschen Elimination aus der systemischen Zirkulation unterlagen. Zusammenfassend lässt sich also feststellen, dass biomimetische NP eine äußerst geringe Interaktion mit dem Immunsystem aufwiesen, einer verzögerte Elimination aus dem Blutkreislauf unterlagen, und somit eine erhöhte Anreicherung im Zielgewebe aufweisen sollten. Derartige Wirkstoffträgersysteme könnten sich demnach hervorragend für die systemische Therapie schwerwiegender Erkrankungen eignen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2014. Preparation of nanoscale controlled pulmonary drug delivery formulations by spray drying. Adv Exp Med Biol, 811, 183-206
Bohr, A., Ruge, C.A., Beck-Broichsitter, M.
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2015. Design attributes of long-circulating polymeric drug delivery vehicles. Eur J Pharm Biopharm European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics
Volume 97, Part B, November 2015, Pages 304-317
Beck-Broichsitter, M., Nicolas, J., Couvreur, P.
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2015. Generation of tailored aerosols for inhalative drug delivery employing recent vibrating-mesh nebulizer systems. Ther Deliv, 6, 621-636
Bohr, A., Beck-Broichsitter, M.
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2015. Solvent selection causes remarkable shifts of the “Ouzo region” for poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles prepared by nanoprecipitation. Nanoscale, 7, 9215-9221
Beck-Broichsitter, M., Nicolas, J., Couvreur, P.
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2015. Standardization and validation of a protocol of size measurements by dynamic light scattering for monodispersed stable nanomaterial characterization. Colloids Surf A, 486, 124-138
Varenne, F., Botton, J., Merlet, C., Beck-Broichsitter, M., Legrand, F.X., Vauthier, C.
