Hemmstoffe von flaviviralen Proteasen mit nicht-klassischen Bindungsmodi

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Klein
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237519601

In dem Vorhaben sollen Hemmstoffe flaviviraler Proteasen identifiziert und optimiert werden. Von besonderem Interesse sind hierbei Substanzen, die eine kovalente Bindung mit dem katalytischen Serin eingehen. In der hier beantragten zweiten Förderphase soll ausserdem ein besonderer Augenmerk auf die phänotypische Aktivität der Substanzen gelegt werden. Diese kann beispielsweise untersucht werden mit neu zu entwickelnden intrazellulären Protease-Assays. Die aktuelle Zika-Epidemie demonstriert, dass eine hohe Dringlichkeit zur Entwicklung von Wirkstoffen gegen flavivirale Infektionen besteht. Zika ist zwar aktuell ein dominantes Thema, stellt jedoch "nur" eine zusätzliche Erweiterung der ohnehin schon bestehenden Bedrohungslage durch Flaviviren wie Dengue, West-Nil-Virus und andere dar. Aus medizinischer Sicht wäre zwar die Entwicklung von Impstoffen extrem wünschenswert und gegenüber medizinisch-chemischen Ansätzen zu bevorzugen; hierbei muss jedoch bedacht werden, dass zwar seit Jahrzehnten an z.B. Dengue-Impfstoffen gearbeitet wird, jedoch erst vor kurzem ein nur mässig wirksamer Impfstoff zugelassen wurde. Bei der Behandlung oder Prävention von Infektionen mit "neuen" Flaviviren stellen Impfstoffe keine Option dar. Wir betrachten daher die Protease der Flaviviren, ein Virus-spezifisches Enzym, welches in allen Viren der Gruppe vorkommt und essentiell ist, als ein sinnvolles Zielprotein zur Suche nach neuen antiviralen Wirkstoffen. Aufgrund der Verwandtschaft der Flaviviren und der Ähnlichkeit ihrer Proteasen besteht das Potential zur Entwicklung breitspektral wirksamer Hemmstoffe, die ggfs. auch gegen bisher unbekannte Flaviviren eingesetzt werden können. Obwohl die Protease des Hepatitis C Virus ein gut untersuchtes Zielprotein für industriell entwickelte Wirkstoffe ist, blieben entsprechende Vorstösse der Pharmaindustrie in Richtung der flaviviralen Protease wenig erfolgreich, was zur weitgehenden Einstellung dieser industriellen Projekte führte. Die Ergebnisse der ersten Förderperiode dieses Vorhabens stehen in bemerkenswertem Gegensatz zu diesen eher enttäuschenden Erfahrungen. Es gelang uns, hoch affine Hemmstoffe der Dengue und West-Nil-Virus Proteasen mit antiviraler Aktivität in Zellkultur zu identifizieren. Der vorliegende Fortsetzungsantrag baut auf diese Erfolge auf, um Hemmstoffe mit einem weiter verbesserten in-vitro Profil zu entwickeln. Hierbei wird besonderer Wert gelegt auf potentiell kovalent bindende Substanzen, die ein verbessertes PK/ADME Profil und phänotypische Aktivität in Zellkulturmodellen aufweisen. Darüber hinaus sollen intrazelluläre Assays für flavivirale Proteasen etabliert werden, um eine Brücke von biochemischen Assays zur phänotypisch-antiviralen Aktivität zu schlagen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen