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Projekt
Wie der Transkriptionsfaktoren Fra/AP-1 die Knochenlakune kontrollieren
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Aline Bozec, Ph.D.; Professor Dr. Dirk Mielenz
Fachliche Zuordnung
Rheumatologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2016
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237586472
Knochen sind dynamische Gewebe, die durch die Balance von Osteoblasten, den knochenbildenden Zellen, und Osteoklasten, den knochenabbauenden Zellen, aufrechterhalten werden. Aktuelle Konzepte zeigen, daß (i) die Knochenhomöostase vom Immunsystem reguliert wird, (ii) sich Entzündung und Knochenaufbau gegenseitig beeinflussen, und (iii) Knochen und Knochenmark eine Nische für hämatopoietische Stammzellen (HSZ) und für die Entwicklung und das Überleben von Immunzellen, insbesondere B-Zellen bilden. Die enge molekulare Interaktion zwischen Knochenmetabolismus und Immunsystem ist für die Aufrechterhaltung dieser Nische nötig.Auf der einen Seite konnten wir kürzlich zeigen, dass Fra- Proteine wichtige Transkriptionsfaktoren sind, die die Differenzierung von Osteoblasten anregen. Vorläufige Daten zeigen, dass Fra-2 Überexpression in Osteoblasten zu einer systemischen Entzündung mit verstärkter Einwanderung von Makrophagen in die Milz, aber reduzierter Anzahl von B-Zellen in Milz und Knochenmark führt. Wie Fra-Proteine in Osteoblasten jedoch die Entwicklung dieser Entzündungsreaktion und die B-Zellentwicklung kontrollieren, ist wenig verstanden. Auf der anderen Seite kann Fra-1 zellautonom die B-Zellenwicklung und die humorale Immunantwort kontrollieren. Vorläufige, im Hinblick auf diesen Antrag besonders interessante Daten zeigen aber auch, dass die B-Zell- spezifische Deletion von Fra-1 zu einer verringerten Knochenmasse führt. Die molekularen Mechanismen, die zu diesem Phänotyp führen, müssen ebenso noch aufgeklärt werden. Basierend auf diesen beiden Beobachtungen zur Rolle von Fra-1 und Fra-2 Transkriptionsfaktoren beim Wechselspiel zwischen der Knochenmarknische und B-Zellen, wollen wir (i) die Konsequenzen der Deletion von Fra-1 und Fra-2 in B-Zellen auf Knochenhomöostase untersuchen und (ii) den Effekt der Fra-1 und Fra-2 Expression in Osteoblasten auf die B-Zellentwicklung, die humorale Immunantwort und Entzündung untersuchen.Zusammenfassend wird das Aufzeigen der molekularen Mechanismen, die das Zusammenspiel zwischen Osteoblasten und B-Zellen in Abhängigkeit von Fra-1/2 regulieren, das Verständnis der Immun-Knochen-Interaktion erweitern.
DFG-Verfahren
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