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Projekt
X-linked inhibitor of apoptosis protein in intestinal homeostasis and the pathogenesis of inflammatory bowel disease
Antragsteller
Professor Dr. Sebastian Zeissig
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237611861
Mehr als zwei Millionen Menschen in Europa sind an chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa erkrankt. Entsprechend dem pathophysiologischen Konzept einer unkontrollierten Immunreaktion gegenüber Umweltfaktoren wie der intestinalen Mikrobiota basiert die medikamentöse Behandlung der CED primär auf einer therapeutischen Immunsuppression. Dabei ist die Wirksamkeit dieser Therapien begrenzt und Ihre Anwendung mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen und malignen Erkrankungen verbunden.Aktuelle Arbeiten deuten darauf hin, dass die intestinale Entzündung bei CED jedoch nicht nur aus einer überschießenden Immunantwort resultieren kann, sondern, in Übereinstimmung mit dem Versagen von Immunsuppressiva in einer Subgruppe von CED-Patienten, auch aus einer primären oder erworbenen Immundefizienz und einer damit einhergehenden gestörten Kontrolle der intestinalen Mikrobiota.Im Rahmen unserer Untersuchungen zu den genetischen Grundlagen frühkindlicher CED konnten wir Mutationen im Gen des X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) identifizieren. Genetische Defekte im XIAP-Gen liegen dabei auch der X-chromosomalen lymphoproliferativen Erkrankung, einer primären Immundefizienz, zugrunde und unterstreichen somit die Bedeutung von Immundefekten für die Pathogenese der CED. Entsprechend konnten wir zeigen, dass primäre Immunzellen von CED-Patienten mit XIAP-Defizienz selektive und ausgeprägte Defekte in der NOD2-abhängigen mikrobiellen Erkennung aufweisen. Darüber hinaus zeigten Xiap-/--Mäuse eine deutlich verringerte Expression von NOD2- und Wnt-abhängigen antimikrobiellen Peptiden in intestinalen Paneth-Zellen.Ziel der beantragten Arbeiten ist es, die Rolle von XIAP in der Regulation der intestinalen Mikrobiota und der Pathogenese intestinaler Entzündungsreaktionen zu untersuchen. Dabei sollen die Kontrolle gastrointestinaler Infektionen und potentielle Veränderungen in der intestinalen Mikrobiota als Folge einer gestörten Expression antimikrobieller Peptide in Xiap-/--Mäusen untersucht werden und die Auswirkungen dieser Veränderungen auf die Suszeptibilität im DSS-Modell der intestinalen Entzündung charakterisiert werden. Um die Relevanz dieser Ergebnisse in Bezug auf die Pathogenese von CED im Menschen zu untersuchen, sollen entsprechende ex vivo und in vitro Analysen auch an Biopsien von CED-Patienten mit XIAP-Mutation durchgeführt werden.Zusammengefasst sollen diese Studien neue Einblicke in die Mechanismen intestinaler Entzündungsreaktionen geben und die Rolle der Immundefizienz in der Pathogenese von CED charakterisieren.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
