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Projekt
Charakterisierung von monukleären Phagozyten-Populationen, die die ILC3-Mikrobiota Interaktion kontrollieren
Antragsteller
Professor Dr. Andreas Diefenbach
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237746564
Die kommensale Mikrobiota kontrolliert Entwicklung und Funktion des Immunsystems. Außerdem wird angenommen, dass Immunzellen die Zusammensetzung der kommensalen Mikrobiota reguliert, die auf epithelialen Oberflächen angesiedelt sind. Diese komplexen und wechselseitigen Interaktionen sind nicht gut verstanden. Wir haben neue Populationen von Lymphozyten des angeborenen Immunsystems identifiziert, die jetzt als „innate lymphoid cells" (ILC) bezeichnet werden. Eine distinkte ILC Population exprimiert den Transkriptionsfaktor RORgamma-t (RORgt) und produziert die Zytokine IL-22 und IL-17, und es wurde gezeigt, dass RORgt+ ILC die epitheliale Barriere verstärken, in dem sie direkt Gewebe-protektive Genexpressionsprogramme in Paneth Zellen und Stammzellen regulieren. Unsere preliminären Daten zeigen, dass Differenzierung und Funktion von RORgt+ ILC durch mikrobielle Signale reguliert werden und dass Defizienz in RORgt+ ILC zu einer veränderten Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota und zu erhöhter Sus^eptibilität gegenüber chronisch entzündlichen Darmerkrankungen führen. In diesem Forschungsantrag werden wir unsere zentrale Hypothese testen, dass die Mikrobiota des Darmes Differenzierung und Funktion von RORgt+ ILC kontrolliert und dass RORgt+ ILC die Zusammensetzung der Mikrobiota steuern, um Signale zu generieren, die die Epithelhomöostase sichern. Mit Hilfe gnotobiotischer Tiere werden wir spezifische Klassen von Bakterien identifizieren, die Differenzierung und Funktion von RORgt+ ILC kontrollieren. Der Einfluss der identifizierten Bakterien-Gruppen auf die Epithel-Homöostase wird in Modellsystemen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen getestet. Es ist unbekannt, welche Immunzellen die Gegenwart von Mikroben wahrnehmen, da RORgt+ ILC keine Muster-Erkennungs-Rezeptoren exprimieren. Unsere preliminären Daten zeigen, dass Zytokine, die von myeloiden Zellen exprimiert werden (z.B. IL- 1beta und IL-23) die Entwicklung und Funktion von RORgt+ ILC steuern. Allerdings sind die myeloiden Zellpopulationen unbekannt, die diese Zytokine produzieren und damit die Funktion von RORgt+ ILC regulieren. Wir werden die relevanten myeloiden Zellpopulationen identifizieren und dazu u.a. Mauslinien einsetzen, in denen Populationen von myeloiden Zellen spezifisch und induzierbar ablatiert werden können. Die veränderte Zusammensetzung der Mikrobiota in Mäusen mit Defekten in Entwicklung und Funktion von RORgt+ ILC wird durch metagenomische Sequenzierung analysiert werden. Unsere Studien stellen eine sorgfältige und bisher einzigartige Analyse der wechselseitigen Interaktionen der kommensalen Mikrobiota mit Komponenten des angeborenen Immunsystems dar, was zur Identifizierung evolutionär konservierter Signalwege führen könnte, die sich zur Stabilisierung der epithelialen Barriere herausgebildet haben. Solche Signalwege könnten in der Zukunft benutzt werden, um neue Zugangswege zur Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu finden.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
