Mechanismen die generelle und zelltypspezifische DNA-Bindung des Masterregulators PU.1 kontrollieren

• Antragsteller: Professor Dr. Gernot M. Längst; Professor Dr. Michael Rehli
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237910754

Zelltypspezifische Genregulation wird durch Kombinationen spezifischer Transkriptionsfaktoren sowie durch epigenetische Mechanismen kontrolliert, die Struktur und Zugänglichkeit der DNA im Chromatin regulieren. Sogenannte "Master"-Regulatoren (auch Pionierfaktoren genannt), wie zum Beispiel der myeloische und B-zellspezifische Transkriptionsfaktor PU.1, spielen oft eine Schlüsselrolle bei der Differenzierung und Linienspezifizierung und zeichnen sich dadurch aus, dass sie Chromatin "öffnen" und für andere Faktoren zugänglich machen können. Wie sich Masterregulatoren (oder auch Transkriptionsfaktoren im allgemeinen) Zugang zu ihren Bindungsstellen, die meist nur einen Bruchteil aller potentiellen Bindungsstellen im Genom darstellen, verschaffen, ist unzureichend verstanden. Das vorgeschlagene Projekt beschäftigt sich eingehend mit der Frage, welchen Regeln die DNA Bindung des Transkriptionsfaktors PU.1 folgt. Basierend auf eigenen und publizierten Daten glauben wir, dass hierbei die Bindungsaffinität eines Sequenzmotifs, Kooperativität zwischen benachbarten Bindungsstellen und die Beteiligung von Chromatin-Remodelling-Komplexen ausschlaggebend sein wird. Mithilfe von modernen bioinformatischen, molekularbiologischen und biochemischen Methoden soll nun untersucht werden, unter welchen Bedingungen potentielle Bindungsstellen in vivo oder in vitro besetzt werden. Wir erhoffen uns fundamentale Einsichten zur Biologie des Transkriptionsfaktors PU.1, die sich vermutlich auch auf andere Systeme übertragen lassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen